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Patologia mammaria
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Pertuzumab, trastuzumab e ciclofosfamide metronomica. Alternativa per le donne anziane?
Si può immaginare un trattamento anti-HER2 di prima linea che impieghi pertuzumab e trastuzumab senza l'associazione con i taxani? Uno studio propone la ciclofosfamide metronomica quale "backbone therapy".
Wildiers H, et al. Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer (EORTC 75111-10114): an open-label, randomised, phase 2 trial from the Elderly Task Force/Breast Cancer Group. Lancet Oncol 2018 [Epub ahead of print]
I risultati dello studio di fase III CLEOPATRA, pubblicato nel 2012, hanno definito il nuovo standard di cura (I linea di trattamento) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo: la combinazione di docetaxel, trastuzumab e pertuzumab.
Tuttavia, il docetaxel è gravato da tossicità importante che può interferire con la qualità di vita specie nelle pazienti anziane.
La chemioterapia metronomica con ciclofosfamide orale è potenzialmente efficace e può essere proposta per le pazienti con maggiore fragilità.
Al fine di verificare l’efficacia del doppio blocco anti-HER2 (pertuzumab/trastuzumab) in associazione alla terapia metronomica con ciclofosfamide nella popolazione di pazienti anziane, è stato condotto lo studio di fase II EORTC 75111-10114.
Disegno dello studio
- multicentrico (30 Centri in 8 Paesi europei), open-label, randomizzato, fase 2.
Popolazione
- donne di età ≥ 70 anni (o ≥ 60 anni se presenti restrizioni funzionali) con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, non pre-trattate per la malattia metastatica. Altri requisiti: attesa di vita > 12 settimane e performance status WHO tra 0 e 3.
Randomizzazione (1:1)
- ciclofosfamide orale metronomica (50 mg die) + trastuzumab (6 mg/kg, loading dose 8 mg/kg) e pertuzumab (420 mg ogni, loading dose 840 mg) q21
- trastuzumab e pertuzumab (stessi dosaggi, q21) senza chemioterapia
Stratificazione
- stato dei recettori ormonali, precedente trattamento anti-HER2, valutazione geriatrica al basale
Endpoint primario
- progression-free survival a 6 mesi in base a criteri RECIST versione 1.1. È stata ipotizzata una differenza del 10% nella PFS a 6 mesi.
In caso di progressione, a tutte le pazienti è stato proposto il trattamento con T-DM1
L’arruolamento è stato completato in circa 3 anni (luglio 2013-maggio 2016) per un totale di 80 pazienti, di cui 56 (70%) considerate fragili secondo la valutazione geriatrica (G8 score ≤14).
In totale, 39 pazienti sono state assegnate al braccio senza chemioterapia e 41 al braccio con terapia anti-HER2 (pertuzumab/trastuzumab) associata a ciclofosfamide metronomica.
PFS a 6 mesi
- 46.2% (95% CI 30.2–60.7) con trastuzumab e pertuzumab versus 73.4% (56.6–84.6) con trastuzumab/pertuzumab più ciclofosfamide metronomica (hazard ratio [HR] 0.65 [95% CI 0.37–1.12], p=0.12).
PFS mediana
- A un follow-up di 20.7 mesi, è stata di 5.6 mesi (95% CI 3.6–16.8) nel braccio con la sola terapia anti-HER2 (trastuzumab e pertuzumab) versus i 12.7 mesi (6.7–24.8) del braccio con l’aggiunta della ciclofosfamide.
Eventi avversi di grado 3–4 più frequenti
- ipertensione (in 6 [15%] delle 39 pazienti nel braccio trastuzumab e pertuzumab group vs 5 [12%] delle 41 nel braccio trastuzumab/pertuzumab e ciclofosfamide metronomica)
- diarrea (4 [10%] vs 5 [12%])
- dispnea (2 [5%] vs 4 [10%])
- fatigue (3 [8%] vs 2 [5%])
- dolore (2 [5%] vs 2 [5%])
- eventi tromboembolici (0 [0%] vs four [10%]).
Una tossicità cardiaca grave è stata osservata occasionalmente in entrambi i gruppi.
Nel braccio di soli trastuzumab/pertuzumab, 4 pazienti sono morte senza progressione per arresto cardiaco durante il trattamento (n=1), infezione peritoneale (n=1), insufficienza respiratoria (n=1) e morte improvvisa senza una causa pre-definita (n=1).
Nel braccio trastuzumab/pertuzumab + ciclofosfamide metronomica, una paziente è morta per scompenso cardiaco.
Lo studio fornisce un supporto scientifico per l’impiego del doppio blocco anti-HER2 (pertuzumab e trastuzumab) in associazione con la ciclofosfamide metronomica quale trattamento di prima linea in pazienti anziane con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato.
L’aggiunta della ciclofosfamide determina un incremento della PFS di sette mesi rispetto al solo trattamento anti-HER2, con un profilo di tossicità accettabile.
Il trattamento si propone quale possibile alternativa all’impiego di taxani nel ruolo di “backbone therapy” agli agenti anti-HER2.
I risultati richiederebbero una conferma attraverso un disegno di fase III sebbene sia nota la difficoltà di realizzare tale genere di studi nella popolazione anziana.
