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Patologia mammaria
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Se l’anticorpo è chimerico, non facciamoci illusioni
L’anticorpo chimerico margetuximab condivide con il trastuzumab la specificità per HER2 ma incorpora una regione Fc ingegnerizzata che ha il potenziale di incrementare l’attivazione immunologica. La superiorità clinica di margetuximab rispetto a trastuzumab è stata testata in uno studio di fase 3, il trial SOPHIA.
Rugo HS, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021 (Epub ahead of print).
Cosa ha di diverso margetuximab rispetto a trastuzumab?
Per comprenderlo, facciamo un piccolo approfondimento sulla antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).
Tre recettori per il frammento Fc delle immunoglobuline (FcγRs: CD16A, CD32A, and CD32B) espressi sulle cellule effettrici regolano l’attivazione cellulare da parte degli anticorpi.
Il CD16A può innescare l’ADCC da parte delle cellule immunitarie innate. Due polimorfismi di CD16A all’amminoacido 158 legano IgG1 con maggiore (valina [V]) o minore (fenilalanina [F]) affinità. Il beneficio terapeutico degli anticorpi monoclonali, fra cui il trastuzumab, sembra maggiore per pazienti con il genotipo VV considerato ad alta affinità rispetto ai genotipi a minore affinità quali FV ed FF (portatori dell’allele CD16A-158F).
Da notare che la maggior parte delle persone (circa l’85%) sono portatori dell’allele CD16A-158F. Una caratteristica chiave del dominio Fc ingegnerizzato di margetuximab è l’aumentata capacità di legame a tutte le varianti CD16A-158 V/F, rispetto a quanto avviene con un IgG1 wild-type.
Disegno dello studio: fase 3 randomizzato open-label
Bracci di trattamento: margetuximab + chemioterapia (sperimentale) vs trastuzumab + chemioterapia (controllo)
Agenti chemioterapici associati alla terapia anti-HER2:
- Capecitabina 1000mg/m2 2 volte die per 14 gg q21
- Eribulina 1.4mg/m2 gg 1,8 q21
- Gemcitabine 1000mg/m2 gg 1,8 q21
- Vinorelbina 25-30mg/m2 gg 1,8 q21
Popolazione: 536 pazienti, arruolate tra agosto 2015 e ottobre 2018, in 166 siti di 17 paesi. Principali criteri di eleggibilità: progressione dopo ≥2 terapie anti-HER2 e dopo 1-3 linee di terapia per la malattia metastatica.
Randomizzazione (1:1): margetuximab 15mg/kg o trastuzumab 6mg/kg (loading dose, 8mg/kg) entrambi q21 e associati a chemioterapia.
Stratificazione: siti metastatici (≤2, >2), linee di terapia (≤2, >2), chemioterapia adottata.
Endpoint primari: progression-free survival (PFS) con analisi centralizzata in cieco e overall survival (OS). Tutto il peso di α è stato assegnato alla PFS, e poi all’OS.
Endpoint secondari: investigator-assessed PFS e tasso di risposte oggettive all’analisi centralizzata in cieco.
Un totale di 536 pazienti è stato randomizzato a ricevere margetuximab (n = 266) o trastuzumab (n = 270). Età mediana 56 (27-86) anni; Genere femminile: 266 (100%) nel braccio margetuximab e 267 (98.9%) nel braccio trastuzumab.
Tutti i pazienti, eccetto 1, avevano ricevuto il pertuzumab e 489 (91.2%) pazienti il T-DM1.
Relativamente all’endpoint primario, il margetuximab si è rivelato superiore al trastuzumab in termini di PFS (-24%, hazard ratio [HR] 0.76; 95% CI, 0.59-0.98; P = .03; mediana, 5.8 [95%CI, 5.5-7.0] mesi vs 4.9 [95%CI,4.2 5.6] mesi).
Dopo la seconda analisi ad interim con 270 morti, l’OS mediana è risultata di 21.6 mesi con margetuximab vs 19.8 mesi con trastuzumab (HR 0.89; 95% CI, 0.69-1.13; P = .33), e l’investigator-assessed PFS ha mostrato una riduzione relativa del rischio pari al 29% favorendo il margetuximab (HR 0.71; 95% CI, 0.58-0.86; P < .001; mediana, 5.7 vs 4.4 mesi).
Margetuximab ha migliorato anche il tasso di risposte oggettive rispetto al trastuzumab: 22% vs 16% (P = .06; prima analisi) e 25% vs 14% (P < .001; seconda analisi).
L’incidenza di reazioni infusionali, per lo più al ciclo 1, è stata più alta con il margetuximab (35 [13.3%] vs 9 [3.4%]); per il resto, la safety è risultata simile fra i due gruppi.
In accordo ai risultati dello studio di fase 3 SOPHIA, il margetuximab associato a chemioterapia presenta un profilo di tossicità accettabile e si dimostra superiore al trastuzumab associato a chemioterapia in termini di PFS quale trattamento per il carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato e dopo almeno due precedenti terapie anti-HER2.
Il beneficio in PFS è statisticamente significativo ma clinicamente modesto, specie in un contesto particolarmente (e fortunatamente) competitivo dove concorrono neratinib, tucatinib e trastuzumab deruxtecan. Rispetto a tali agenti, di verosimile maggiore efficacia e con risultati particolarmente convincenti in specifici setting (ndr, si veda malattia encefalica e tucatinib), il margetuximab può offrire un profilo di tossicità che non si discosta molto da quello del trastuzumab. È appealing o è solo un'illusione?
