Patologia mammaria
Martedì, 09 Novembre 2021

È arrivato il quarto inibitore di CDK 4/6: si chiama dalpiciclib e parla cinese

A cura di Fabio Puglisi

Pubblicata l’analisi ad interim dello studio DAWNA-1, trial in doppio cieco, randomizzato, di fase 3 che analizza il ruolo di dalpiciclib e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio avanzato e dopo progressione ad endocrinoterapia.

Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 2021 (Epub ahead of print) doi: 10.1038/s41591-021-01562-9.

Disegno dello studio DAWNA-1: randomizzato, di fase 3, in doppio cieco. 

Randomizzazione 2:1: dalpiciclib 150 mg die nei gg 1-21 + fulvestrant alla dose standard vs placebo + fulvestrant. Le donne in pre-menopausa sono state trattate con LHRH analogo, preferibilmente goserelin, iniziato 14 giorni prima della restante terapia.

Popolazione in studio: 361 pazienti arruolate in 39 Centri cinesi, stato pre- e postmenopausale, diagnosi di carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo in stadio localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione di malattia durante o dopo terapia endocrina (≥6 mesi dopo l’avvio di un’eventuale terapia endocrina per la malattia avanzata o progressione durante la terapia endocrina adiuvante ma dopo i primi 2 anni o entro i 12 dal completamento della stessa terapia adiuvante), non più di una precedente linea di chemioterapia per la malattia avanzata. 

Endpoint primario: investigator-assessed progression-free survival

Crossover a dalpiciclib non concesso. 

Lo studio ha evidenziato un vantaggio significativo nell’endpoint primario, la investigator-assessed progression-free survival, con la combinazione dalpiciclib e fulvestrant (mediana = 15.7 mesi, 95% IC= 11.1-non raggiunta verso 7.2 mesi, 95% IC = 5.6-9.2 mesi; hazard ratio = 0.42, 95% IC = 0.31-0.58; P < 0.0001). 

Gli effetti collaterali più comuni di grado 3-4 con dalpiciclib più fulvestrant sono stati la neutropenia (84.2%) e la leucopenia (62.1%). L’incidenza di eventi avversi seri è stata del 5.8% con dalpiciclib e fulvestrant verso il 6.7% con placebo e fulvestrant. 

I risultati dello studio DAWNA-1 supportano dalpiciclib in associazione a fulvestrant quale nuova opzione terapeutica in pazienti pre-trattate con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo in stadio avanzato/metastatico.

La combinazione di inibitori CDK4/6 e fulvestrant è stata precedentemente studiata in tre studi di fase 3 randomizzati:

  • PALOMA-3 (palbociclib)
  • MONALEESA-3 (ribociclib)
  • MONARCH-2 (abemaciclib)

Questi studi differiscono in alcuni criteri chiave riguardo all’eleggibilità. In particolare, il PALOMA-3 non prevedeva limiti di precedenti linee di terapia endocrina mentre MONALEESA-3 e MONARCH-2 consentivano soltanto una precedente linea. Il PALOMA-3 ammetteva una linea precedente di chemioterapi mentre una precedente chemioterapia non era concessa nei trial MONALEESA-3/MONARCH-2.  

Lo studio DAWNA-1 è composto da una popolazione moderatamente pre-trattata (circa il 70% con 1 precedente linea di terapia endocrina, circa il 30% con precedente chemioterapia per la malattia avanzata). Non a caso, la progression-free survival nel gruppo placebo + fulvestrant dello studio  DAWNA-1 è di 7.2 mesi, una via di mezzo tra i 4.6 e i 12.8 mesi nei bracci di controllo degli altri studi. Anche la riduzione relativa del rischio di progressione o morte, pari al 58% con l’impiego di dalpiciclib, è comparabile alla riduzione del 54% con il palbociclib, alla riduzione del 41% con il ribociclib e alla riduzione del 45% con l’abemaciclib. 

Di valore la riduzione del 53% nel rischio di ricevere la prima chemioterapia successiva o di morire. 

Lo studio, per quanto ben disegnato, ha il limite di esser stato condotto in modo esclusivo in Cina. Questo aspetto ne limita la generalizzabilità in pazienti non-asiatici.