Patologia mammaria
Martedì, 29 Marzo 2022

Trastuzumab deruxtecan vince e convince.

A cura di Fabio Puglisi

L’immunoconiugato trastuzumab deruxtecan vince e convince. Lo studio DESTINY-Breast03 ne decreta l’efficacia verso T-DM1 nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, dopo trattamento con trastuzumab e un taxano. No comment sull’efficacia, giusta attenzione agli aspetti di sicurezza. 
 
Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022;386(12):1143-1154. 

Disegno dello studio DESTINY-Breast03: randomizzato di fase 3, multicentrico, open-label.

Popolazione: pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con trastuzumab e un taxano per la malattia metastatica. Lo studio consentiva di arruolare anche pazienti recidivate entro 6 mesi da una terapia neoadiuvante o adiuvante con trastuzumab o taxani. La presenza di metastasi encefaliche, purché clinicamente stabili dopo trattamento, non costituiva un criterio di esclusione.  

Randomizzazione (1:1):

  • Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg q21
  • Trastuzumab emtansine (T-DM1) 3.6 mg/kg q21

Endpoint:

  • Primario: progression-free survival (valutazione centralizzata e in cieco)
  • Secondari: overall survival, risposta oggettiva, sicurezza.

Analisi statistica

  • Campione stimato: 500 pazienti. 
  • Interim analisi dopo 245 eventi PFS, lo studio è stato aperto dal cieco su raccomandazione dell’IDMC una volta superati i confini per la significatività di una superiorità a favore di trastuzumab deruxtecan (P<0.000204). 
  • Il confine di superiorità per l’overall survival (P<0.000265) era basato sull’occorrenza di 86 eventi morte. 

Quali caratteristiche sono rappresentate nella popolazione in studio?

  • Circa il 90% aveva ricevuto un trattamento per malattia metastatica prima di essere arruolata nello studio;
  • Quasi il 100% aveva ricevuto trastuzumab e quasi il 60% aveva ricevuto pertuzumab;
  • Metastasi cerebrali stabili erano presenti nel 24% (T-Dxd) e nel 20% (T-DM1) delle pazienti;

PFS (endpoint primario): Fra i 524 pazienti arruolati, a 12 mesi dalla randomizzazione, il 75.8% (95% IC, 69.8-80.7) dei 261 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e il 34.1% (95% IC, 27.7-40.5) dei 263 pazienti trattati con T-DM1 era vivo e libero da progressione (hazard ratio per progressione o morte da qualsiasi causa: 0.28; 95% IC, 0.22-0.37; P<0.001). 

Il beneficio è stato osservato per tutti i principali sottogruppi prespecificati (stato dei recettori ormonali, precedente terapia con pertuzumab, presenza di malattia viscerale, linea di trattamento, malattia encefalica)

L’overall survival a 12 mesi è stata del 94.1% (95% IC, 90.3-96.4) con il trastuzumab deruxtecan e dell’85.9% (95% IC, 80.9-89.7) con il T-DM1 (hazard ratio per morte, 0.55; 95% IC, 0.36-0.86; significatività statistica non ancora raggiunta).

In termini di risposta (completa o parziale), è stato osservato un tasso del 79.7% (95% IC, 74.3-84.4) con il trastuzumab deruxtecan e del 34.2% (95% IC, 28.5-40.3) con il T-DM1. 

Una tossicità di qualsiasi grado è stata sperimentata dal 98.1% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e nell’86.6% dei pazienti che hanno ricevuto T-DM1. 

Gli effetti collaterali di grado ≥3 sono stati osservati rispettivamente nel 45.1% e nel 39.8% dei pazienti. 

Una interstiziopatia polmonare o una polmonite sono state riportate nel 10.5% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan group e nell’1.9% di quelli trattati con T-DM1 (non sono stati riportati eventi di grado 4 o 5).

Lo studio DESTINY-Breast03 definisce un nuovo standard, il trastuzumab deruxtecan, nel trattamento di seconda linea del carcinoma mammario HER2-positivo dopo un precedente trattamento con trastuzumab e un taxano. Parliamo di seconda linea se era stato effettuato un trattamento con taxano e doppio blocco quale trattamento di prima linea per la malattia metastatica. Tuttavia, la popolazione in studio includeva anche pazienti al primo trattamento per malattia metastatica, nei casi di recidiva occorsa entro 6 mesi dalla terapia neoadiuvante e/o adiuvante. 

Il beneficio osservato in termini di PFS è rilevante dal punto di vista clinico e convincentemente solido sul piano statistico. Una riduzione relativa del rischio di progressione del 72%, associata ad un tasso di risposta di quasi l’80%, non ha bisogno di commenti. 

Attenzione particolare va posta alla potenziale tossicità del trastuzumab deruxtecan in termini di interstiziopatia polmonare e di polmonite.