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Patologia mammaria
- Verso terapie sempre più sicure: farmacogenetica fattibile e clinicamente utile
Verso terapie sempre più sicure: farmacogenetica fattibile e clinicamente utile
Il beneficio delle analisi farmacogenetiche prima di iniziare una terapia farmacologica è ben documentato per diverse combinazioni di singoli geni e farmaci. Tuttavia, mancava ancora uno studio che esaminasse in modo rigoroso l’utilità clinica di una strategia di genotipizzazione preventiva con l’impiego di un pannello farmacogenetico. Lo studio, tutto europeo, è arrivato e ha guadagnato meritatamente la vetrina di Lancet.
Il progetto, intitolato PREPARE (PREemptive Pharmacogenomic testing for Preventing Adverse drug Reactions), è stato finanziato dal programma Horizon 2020 e, per l’Italia, ha visto la partecipazione dell’IRCCS Centro di Riferimento Oncologico di Aviano.
Swen JJ, et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet 2023;401(10374):347-356.
- Disegno dello studio: multicentrico, controllato, in aperto, cluster-randomizzato, con crossover. Intervento: implementazione di un pannello farmacogenetico di 12 geni in 18 ospedali, 9 centri sanitari di comunità e 28 farmacie di comunità in 7 paesi europei (Austria, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Slovenia, Spagna e Regno Unito).
- Criteri di eleggibilità: pazienti di età ≥ 18 anni che ricevevano una prima prescrizione di un farmaco clinicamente raccomandato nelle linee guida del gruppo di lavoro olandese sulla farmacogenetica (ovvero il farmaco indice) come parte delle cure di routine.
- Criteri di esclusione: precedenti test genetici relativi a un gene rilevante per il farmaco indice, una durata pianificata del trattamento inferiore a 7 giorni consecutivi, grave insufficienza renale o epatica.
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Analisi farmacogenetica: I partecipanti sono stati genotipizzati per 50 varianti alleliche della linea germinale in 12 geni
(CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, DPYD, F5, HLA-B, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1, VKORC1). -
Descrizione dello studio: I pazienti con una variante attivabile (ovvero, un risultato del test di interazione farmaco-gene per il quale il gruppo di lavoro olandese sulla farmacogenetica [Dutch Pharmacogenetics Working Group: DPWG] ha raccomandato una modifica al trattamento farmacologico standard) sono stati trattati secondo le raccomandazioni del DPWG.
I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto un trattamento standard. Per preparare i medici ai test farmacogenetici preventivi, i team locali sono stati istruiti durante una visita iniziale in loco ed è stato reso disponibile materiale didattico online. - I farmaci antitumorali per i quali è stata proposta la strategia di prevenzione attraverso il pannello farmacogenetico sono i seguenti:
- capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur (gene testato: DYPD)
- irinotecan (gene testato: UGT1A1)
- tamoxifene (gene testato: CYP2D6)
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Outcome primario: incidenza di reazioni avverse al farmaco clinicamente rilevanti entro il periodo di follow-up di 12 settimane. L'analisi primaria è stata eseguita utilizzando un'analisi di gatekeeping, in cui sono stati confrontati i risultati nelle persone con un'interazione farmaco-gene azionabile nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo, e solo in caso di differenza statisticamente significativa veniva eseguita un'analisi su tutti i pazienti in studio. I risultati sono stati confrontati tra i gruppi di studio e di controllo, sia per i pazienti con un risultato del test di interazione farmaco-gene azionabile (ovvero, un risultato per il quale il DPWG ha raccomandato una modifica al trattamento farmacologico standard) sia per tutti i pazienti che hanno ricevuto a almeno una dose del farmaco indice.
L'analisi di safety ha incluso tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio.
- Tra marzo 2017 e giugno 2020, 41.696 pazienti sono stati valutati per l'eleggibilità e 6.944 (514% femmine, 48.6% maschi; 97.7% europei, mediterranei o mediorientali) sono stati arruolati e assegnati a ricevere un trattamento farmacologico guidato dal genotipo (n=3342) o cure standard (n=3602).
- In totale, 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3%] del gruppo di controllo) hanno ritirato il consenso dopo l'assegnazione al gruppo; 652 partecipanti (367 [11.0%] nel gruppo di studio e 285 [7.9%] nel gruppo di controllo) sono stati persi al follow-up.
- I risultati dei test farmacogenetici e la conseguente raccomandazione clinica sono stati restituiti entro 7 giorni, consentendo di effettuare le modifiche terapeutiche necessarie.
- Nei pazienti con un risultato del test azionabile per il farmaco indice (n=1558), si è verificata una reazione avversa al farmaco clinicamente rilevante in 152 (21.0%) su 725 pazienti nel gruppo di studio e in 231 (27.7%) su 833 pazienti nel gruppo di controllo (odds ratio [OR] 0.70 [95% CI 0.54-0.91]; p=0.0075), mentre per tutti i pazienti l'incidenza è stata di 628 (21.5%) su 2923 pazienti nel gruppo di studio e 934 (28.6%) di 3270 pazienti nel gruppo di controllo (OR 0.70 [95% CI 0.61-0·.79]; p <0.0001).
Il più vasto studio clinico prospettico di farmacogenetica mai realizzato per la prevenzione delle reazioni avverse dimostra come Il trattamento guidato dal genotipo utilizzando un pannello farmacogenetico di 12 geni sia in grado di ridurre del 30% l'incidenza di reazioni avverse clinicamente rilevanti.
La genotipizzazione consente di individuare caratteristiche geniche costitutive specifiche per ciascuna persona, e quindi per ciascun paziente, a cui può corrispondere un rischio specifico di sperimentare effetti collaterali.
La strategia di prevenzione della tossicità attraverso l’impiego di un pannello multigenico è risultata fattibile in diverse organizzazioni e contesti del sistema sanitario europeo.
I risultati dello studio fanno intravvedere scenari molto interessanti in cui, grazie all'implementazione su larga scala della farmacogenetica, la terapia farmacologica potrebbe diventare sempre più sicura.
