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Carcinoma mammario e rischio di recidiva. Vogliamo parlare dei famosi 5 anni?
La conoscenza del rischio di recidiva, in qualsiasi patologia tumorale, ha importanti risvolti clinici. La definizione dei programmi di follow-up, la decisione riguardo alla durata dei trattamenti, il livello di confidenza delle stime prognostiche, si fondano sul cosiddetto "annualized hazard of recurrence" (rischio di recidiva annualizzato).
L'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ha analizzato 5 studi randomizzati, condotti tra il 1978 e il 1985, su una popolazione di più di 4000 donne con diagnosi di carcinoma mammario. Le informazioni ricavate riguardo al rischio di recidiva nel tempo (follow-up mediano: 24 anni) sono molto preziose.
Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol 2016 [Epub ahead of print]
Circa il 30% delle pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce alla diagnosi può andare incontro a recidiva nel corso del follow-up. Il tempo all'evento (recidiva da carcinoma mammario, nuovo tumore, morte) è variabile e dipende principalmente dai fattori prognostici e dal beneficio del trattamento adiuvante. Usualmente, le recidive da carcinoma mammario con espressione dei recettori estrogenici (ER+) occorrono più tardivamente, suggerendo che le cellule con tale profilo biologico possono rimanere dormienti per un periodo prolungato, a prescindere dal trattamento adiuvante effettuato. Solo recentemente è stato affermato il ruolo di terapie endocrine protratte, ma poco si conosce riguardo al pattern di recidiva dopo 10 anni dalla diagnosi. Infatti, per ragioni logistiche e di costi, raramente i trial clinici hanno riportato i risultati con mediane di follow-up >10 anni, specie in termini di disease-free survival (DFS).
L'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ha analizzato il decorso clinico di pazienti arruolate nei primi studi randomizzati condotti tra il 1978 e il 1985 (circa 25 anni di follow-up), ricavando informazioni importanti riguardo al pattern di recidiva nel tempo.
Popolazione: 4105 donne con diagnosi di carcinoma mammario, arruolate negli studi clinici randomizzati I-V dell'IBCSG. I trial da I a IV valutavano quesiti di chemio-endocrinoterapia in pazienti premenopausal (I e II) e postmenopausali (III e IV) con stato linfonodale positivo, impiegando il CMF classico con il tamoxifen (12 mesi), l'ovariectomia, e/o il prednisone (12 mesi). Il trial V indagava riguardo al timing e alla durata del CMF classico in pazienti con stato linfonodale positivo o un singolo ciclo di CMF perioperatorio in pazienti con stato linfonodale negativo. Il tamoxifen e il prednisone erano somministrati per 6 mesi. Da notare che per 1149 (28%) pazienti nei 5 studi non era disponibile l'informazione riguardo allo stato di ER. Quest'ultimo era definito "positivo" in presenza di livelli di ER ≥ 10 fmol/mg.
Endpoint primario: breast cancer–free interval (BCFI), definito come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva di carcinoma mammario invasivo, sia ipsi- che controlaterale (censored alla data dell'ultimo follow-up o alla data della morte senza recidiva).
Endpoint secondari: DFS (tempo dalla randomizzazione al primo dei seguenti possibili eventi: recidiva di carcinoma mammario ipsi- e/o controlaterale, diagnosi di secondo tumore anche controlaterale, morte) e overall survival (OS, tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa).
Sono stati calcolati gli annualized hazard rates per gli eventi di interesse. Le stime sono state espresse in percentuale e definiscono il numero di eventi che si verificano in un intervallo di tempo diviso il numero di anni di follow-up, considerando i pazienti a rischio nell'intervallo di tempo valutato.
Ad un follow-up mediano di 24.2 anni, 2590 pazienti (63.1%) erano morte e 2451 (59.7%) avevano sperimentato una recidiva, locale (n = 420; 10.2% di tutte le pazienti), controlaterale (n = 219; 5.3% di tutte le pazienti), regionale (n = 351; 8.6% di tutte le pazienti), a distanza (n = 1461; 40.7% di tutte le pazienti). A 199 pazienti (4.9%) è stato diagnosticato, come primo evento, un secondo tumore primitivo di origine non mammaria. In totale, 485 pazienti (11.9%) sono morte prima dell'evidenza di una recidiva.
Per l'intero gruppo, il rischio annualizzato di recidiva è stato più elevato durante i primi 5 anni (10.4%), con un picco tra il primo e il secondo anno (15.2%). Durante i primi 5 anni, le pazienti con malattia ER+ si sono caratterizzate per un rischio annualizzato più basso rispetto alle pazienti con malattia ER- (9.9% vs 11.5%; P = 0.01). Tuttavia, dopo i 5 anni, le pazienti con carcinoma ER+ hanno sperimentato rischi maggiori (dal 5° al 10° anno: 5.4% vs 3.3%; dal 10° al 15° anno: 2.9% vs 1.3%; dal 15° al 20° anno: 2.8% vs 1.2%; dal 20° al 25° anno: 1.3% vs 1.4%; P <0.001). Fra le pazienti con stato recettoriale positivo, i rischi annualizzati di recidiva sono rimasti elevati e sostanzialmente stabili dopo il 10° anno, anche in assenza di coinvolgimento linfonodale (2.0%, 2.1%, 1.1% dal 10° al 15° anno, dal 15° al 20° anno e dal 20° al 25° anno, rispettivamente) e in presenza di 1-3 linfonodi positivi (3.0%, 3.5% e 1.5%, rispettivamente).
Come evidenziato dall'analisi Kaplan-Meier, le curve delle due coorti di pazienti (ER+ e ER-) si incrociano e l'hazard ratio relativo a BCFI, DFS e OS della malattia ER+ verso la malattia ER- cambia in modo significativo nel tempo (P <0.001 per l'interazione di ER/sopravvivenza).
Il rischio di recidiva da carcinoma mammario persiste a lungo nel tempo, essendo presente fino a 25 anni dalla diagnosi.
In particolare, le donne con carcinoma mammario ER+ mantengono un rischio significativo anche dopo 10 anni dalla diagnosi.
Lo studio ha forza e debolezza correlate al periodo in cui sono stati condotti i trial randomizzati a cui fa riferimento. Il lungo tempo di osservazione (chiaro beneficio) paga lo scotto di esaminare una popolazione obsoleta (trattamenti desueti, mancata caratterizzazione del profilo biologico: forme luminali A vs B non differenziabili, stato di HER2 non noto).
Gli spunti che si possono trarre, tuttavia, sono interessanti:
- personalizzazione delle strategie di follow-up
- personalizzazione nella scelta e nella durata della terapia adiuvante
- disegno di studi clinici che tengano conto dei diversi pattern di recidiva
Un plauso particolare all'IBCSG che con dedizione e costanza continua a produrre risultati di grande rilievo per la comprensione della patologia tumorale mammaria.
