Buona attività di zongertinib nei casi di tumore del polmone con mutazione di HER2

Secondo i risultati di recenti studi real-world che hanno descritto la presenza di alterazioni molecolari nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2; ERBB2) sono presenti in circa il 2-4% dei casi di NSCLC.

Le mutazioni di HER2 sono più frequentemente localizzate nel sito attivo del dominio tirosin-chinasi (circa il 53% si verifica negli esoni 18-21), in particolare nell'esone 20, e sono per lo più inserzioni. Le altre mutazioni descritte di HER2 sono altamente eterogenee e si verificano prevalentemente nel dominio extracellulare (circa il 25%) e nel dominio transmembrana (circa il 10%) del recettore.

Attualmente, l'unico trattamento anti-HER2 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il NSCLC caratterizzato da mutazione di HER2 è l’anticorpo farmaco-coniugato (antibody-drug conjugate, ADC) trastuzumab deruxtecan, che ha ottenuto l'approvazione accelerata per i pazienti che abbiano già ricevuto una precedente terapia sistemica (i risultati erano stati commentati su Oncotwitting qualche tempo fa: https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/trastuzumab-deruxtecan-nel-tumore-del-polmone-con-mutazione-her2-e-la-coniugazione-la-chiave-del-successo).

Sebbene gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) pan-HER abbiano avuto successo in altri contesti terapeutici, hanno mostrato solo un beneficio marginale nel NSCLC con mutazione di HER2. Alcuni TKI pan-HER, tra cui poziotinib e pirotinib, hanno mostrato attività nei pazienti con NSCLC con mutazione di HER2. Tuttavia, questi agenti sono associati a un'elevata incidenza di effetti tossici, tra cui diarrea e rash cutaneo.

Zongertinib (BI 1810631) è un TKI orale irreversibile che inibisce selettivamente HER2 risparmiando EGFR, limitando così gli effetti tossici associati alla somministrazione.

Beamion LUNG-1 è uno studio di fase 1a-1b, che ha valutato per la prima volta nell’uomo zongertinib in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici con alterazione di HER2 (fase 1a) e in particolare in pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico con mutazione di HER2 (fase 1b).

Nello studio di fase 1a, caratterizzato da un aumento progressivo della dose del farmaco, la somministrazione di zongertinib è risultata associata a una bassa incidenza di effetti tossici di grado 3 o superiore e ha mostrato un'attività preliminare incoraggiante alle dosi raccomandate di 120 mg e 240 mg una volta al giorno.

Nel lavoro pubblicato ad aprile 2025 sulle pagine del New England Journal of Medicine, gli autori riportano i dati di tre coorti dello studio di fase 1b, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di zongertinib in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico con mutazione di HER2, precedentemente trattati.

Nelle tre coorti sono stati analizzati tre distinti scenari clinici:

• Nella coorte 1, zongertinib è stato valutato in pazienti con tumori che presentavano mutazioni nel dominio della tirosin-chinasi, la categoria di mutazioni di HER2 più comune.
• Nella coorte 5, l'attività di zongertinib è stata valutata in pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento con ADC anti-HER2, prevalentemente trastuzumab deruxtecan.
• La coorte 3 includeva pazienti con tumori che presentavano mutazioni di HER2 non a carico del dominio della tirosin-chinasi, spesso scarsamente rappresentate negli studi clinici.

Nella coorte 1, i pazienti sono stati inizialmente randomizzati a ricevere zongertinib alla dose più bassa di 120 mg o alla dose più alta di 240 mg una volta al giorno. I pazienti delle coorti 5 e 3 hanno inizialmente ricevuto la dose più alta, pari a 240 mg al giorno. Dopo un'analisi ad interim dei dati della coorte 1, i pazienti successivamente reclutati in tutte le coorti hanno ricevuto zongertinib alla dose più bassa, pari a 120 mg.

L'endpoint primario dello studio era la risposta obiettiva, valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (nelle coorti 1 e 5) o mediante valutazione dello sperimentatore (nella coorte 3).

Gli endpoint secondari dello studio includevano, tra gli altri, la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.