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Dati di sopravvivenza globale dello studio ADAURA: vittoria schiacciante, con qualche contestazione
Presentati all’ASCO 2023 e pubblicati sul NEJM i risultati di sopravvivenza globale dello studio ADAURA: il beneficio associato all’impiego di osimertinib adiuvante in termini di DFS era già molto chiaro, ora abbiamo visto anche delle curve molto favorevoli di OS. Qualche riserva merita l’impiego subottimale di osimertinib nel braccio di controllo al momento della progressione di malattia.
Tsuboi M, Herbst RS, John T, Kato T, Majem M, Grohé C, Wang J, Goldman JW, Lu S, Su WC, de Marinis F, Shepherd FA, Lee KH, Le NT, Dechaphunkul A, Kowalski D, Poole L, Bolanos A, Rukazenkov Y, Wu YL; ADAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2304594. Epub ahead of print. PMID: 37272535.
Su Oncotwitting avevamo già commentato i risultati positivi dello studio ADAURA in termini di sopravvivenza libera da recidiva (https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/adaura-follow-up-aggiornato-beneficio-confermato-dubbi-dissipati)
ADAURA era uno studio randomizzato di fase III, condotto nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IB- IIIA, caratterizzato da mutazione comune di EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R dell’esone 21).
Dopo essere stati sottoposti a resezione chirurgica e ad eventuale chemioterapia adiuvante, i pazienti erano randomizzati, in rapporto 1:1, a ricevere osimertinib (alla dose standard di 80 mg al giorno) oppure placebo.
L’analisi primaria già pubblicata aveva documentato un netto vantaggio in disease-free survival, che era l’endpoint primario dello studio: nella popolazione principale dello studio (ovvero i pazienti in stadio II-IIIA), l’hazard ratio era 0.20, intervallo di confidenza al 99.12% 0.14 –0.30; p< 0.001).
Il netto vantaggio in DFS era stato confermato anche dall’update del follow-up, ma la comunità scientifica aspettava con grande interesse i dati dell’analisi finale di sopravvivenza globale, presentati all’ASCO 2023 e pubblicati sulle pagine del New England Journal of Medicine.
Lo studio ha visto la randomizzazione di 682 pazienti dei quali 339 hanno ricevuto osimertinib e 343 hanno ricevuto placebo.
Considerando i pazienti in stadio II e IIIA, la probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni è risultata pari a 85% nel braccio trattato con osimertinib adiuvante e pari al 73% nel braccio di controllo con placebo (hazard ratio 0.49; intervallo di confidenza al 95.03% 0.33 - 0.73; p<0.001).
Nella popolazione complessiva dello studio (quindi inclusi i pazienti in stadio IB), la probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni è risultata pari al’88% nel braccio trattato con osimertinib e al 78% nel braccio di controllo con placebo (hazard ratio 0.49; intervallo di confidenza al 95.03% 0.34 - 0.70; p<0.001).
L’analisi di tollerabilità del trattamento non ha evidenziato eventi avversi inattesi rispetto al profilo già noto del farmaco.
Gli autori descrivono i trattamenti ricevuti dai pazienti in studio al momento della recidiva di malattia. Al momento dell’analisi finale di DFS, 93 pazienti (27%) nel braccio sperimentale trattato con osimertinib avevano avuto una recidiva di malattia (escluso il decesso) e 64 avevano ricevuto un primo successivo trattamento antitumorale. Nel gruppo di controllo trattato con placebo, 205 pazienti (60%) avevano avuto una recidiva di malattia (escluso il decesso) e 174 avevano ricevuto un primo successivo trattamento antitumorale. All’analisi finale di sopravvivenza globale, 76 pazienti nel braccio sperimentale trattato con osimertinib e 184 pazienti nel braccio di controllo trattato con placebo avevano ricevuto successivi trattamenti antitumorali, che rappresentavano il 22% e il 54% di tutti i pazienti randomizzati nei rispettivi gruppi. Il trattamento più comunemente usato al momento della progressione di malattia era un inibitore di EGFR. Tuttavia, come riportato in appendice, l’impiego di osimertinib nel braccio di controllo non è stato ottimale: solo 79 pazienti hanno ricevuto osimertinib, sul totale di 184 pazienti che hanno ricevuto trattamenti successivi. Altri pazienti hanno ricevuto altri inibitori di EGFR (gefitinib, erlotinib o afatinib, nella maggior parte dei casi).
La presentazione dei risultati di disease-free survival dello studio ADAURA aveva scatenato un importante dibattito nella comunità scientifica tra quanti evidenziavano l’assoluta rilevanza clinica del risultato, ritenendolo intrinsecamente sufficiente a supportare l’implementazione dell’impiego nella pratica clinica, e quanti (in verità in minoranza) sottolineavano l’importanza di aspettare il risultato di sopravvivenza globale per interpretare lo studio in maniera definitiva.
Il dubbio di alcuni era che l’indiscutibile superiorità in disease-free survival, ottenuta con l’impiego per 3 anni di un farmaco chiaramente efficace nel controllare la malattia, potrebbe ridursi se, al momento della progressione, i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevessero un beneficio nettamente maggiore dall’impiego di osimertinib per controllare la malattia recidivata, rispetto a quelli che lo hanno già ricevuto in assenza di malattia macroscopica.
Il risultato presentato all’ASCO è senza dubbio favorevole all’osimertinib: il vantaggio in sopravvivenza globale appare netto. Questo risultato cambia in maniera decisiva l’interpretazione dello studio? Tutto sommato no, perché il beneficio ottenuto con osimertinib era già molto chiaro in termini di DFS.
Sicuramente merita un commento il dato dei trattamenti somministrati al momento della progressione. E’ deludente la percentuale di pazienti che, nel braccio di controllo, hanno ricevuto osimertinib: solo la metà circa di quelli che hanno ricevuto un trattamento di prima linea per la malattia avanzata.
A influire su questo aspetto, il fatto che, fino all'emendamento fatto al momento dell'analisi primaria, i pazienti rimanevano in cieco sul trattamento fatto in adiuvante, e questo ha ovviamente condizionato il fatto che molti pazienti del braccio di controllo non abbiano ricevuto osimertinib ma altri inibitori di EGFR. Peraltro, ono studio di questo tipo, in cui si valuta l'efficacia adiuvante di un trattamento già disponibile per la malattia avanzata, può fornire il reale vantaggio dell’impiego adiuvante in termini di sopravvivenza globale solo se tutti i pazienti del braccio di controllo ricevono il trattamento ottimale al momento della progressione. A giudicare dai dati presentati nella pubblicazione, così non è stato, in quanto altri inibitori di EGFR sono in teoria inferiori all’osimertinib proprio in termini di sopravvivenza globale. Questo può aver sovrastimato il dato di sopravvivenza globale a vantaggio del braccio sperimentale.
A tale proposito, appare francamente discutibile, per una rivista del calibro del NEJM, una frase scritta in discussione, in cui gli autori sostengono che l'impiego di osimertinib al momento della progressione in una certa proporzione di pazienti assegnati al braccio di controllo può aver ridotto la differenza in OS, "penalizzando" quindi la dimensione del vantaggio osservato tra i bracci. In realtà, va sottolineato esattamente il contrario, cioè che la reale dimensione del vantaggio sarebbe stata vista solo dando a tutti i pazienti del braccio di controllo l'opportunità di ricevere il miglior trattamento al momento della progressione.
In conclusione, per usare una metafora calcistica: a fine partita la vittoria di osimertinib è schiacciante, ma con qualche episodio contestato.
