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Patologia polmonare
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Ensartinib per il tumore del polmone ALK+: farmaco “me-too” o risorsa aggiuntiva?
Ensartinib si aggiunge alla lista, sempre più lunga, di ALK inibitori che hanno dimostrato migliore efficacia rispetto al crizotinib. Da una parte, la prova che in 10 anni i progressi sono stati veramente tanti. Dall’altra, tanti nuovi farmaci tutti confrontati con il vecchio standard, senza confronti diretti.
Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 02, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3523
Varie volte su Oncotwitting abbiamo commentato i risultati positivi dei vari farmaci ALK inibitori di nuova generazione che, anno dopo anno, si sono aggiunti alla lista di trattamenti efficaci per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule caratterizzati dalla presenza di riarrangiamento di ALK (vedi ad esempio https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/the-present-now-will-later-be-past-alectinib-supera-crizotinib, oppure https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/trattamento-del-tumore-del-polmone-alk-avremo-l-imbarazzo-della-scelta ).
A tale lista si aggiunge ora l’ensartinib, inibitore di tirosino chinasi, somministrato per os, che, sulla base di evidenze di attività in studi precoci è stato testato in uno studio randomizzato condotto nel setting di prima linea.
Obiettivo primario dello studio era il confronto tra ensartinib e crizotinib come trattamento dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, ALK positivo, che non avessero ricevuto alcun precedente inibitore di ALK.
Lo studio prevedeva la randomizzazione di pazienti di età superiore a 18 anni, con NSCLC avanzato, recidivo o metastatico, ed è stato condotto in 120 centri di 21 nazioni.
L’accrual è stato condotto tra il luglio 2016 e il novembre 2018.
I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1.
- I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano ensartinib alla dose di 225 mg una volta al giorno, fino a progressione o tossicità inaccettabile.
- I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano crizotinib alla dose standard di 250 mg due volte al giorno, fino a progressione o tossicità inaccettabile.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), valutata mediante revisione indipendente centralizzata.
Endpoint secondari erano la risposta sistemica e la risposta intracranica, il tempo alla progressione a livello del sistema nervoso centrale, la sopravvivenza globale.
L’analisi intention-to-treat è stata condotta in tutti i pazienti randomizzati; l’analisi “modified intention-to-treat” è stata condotta, come prespecificato nel protocollo, escludendo i pazienti nei quali la valutazione da parte del laboratorio centralizzato non confermasse la positività di ALK.
Lo studio ha visto la randomizzazione di 290 pazienti in totale.
Caratteristiche dei pazienti randomizzati: 149 pazienti erano di sesso maschile, pari al 51.4%. L’età mediana era pari a 54 anni, con un range compreso tra 25 e 90.
Nella popolazione intention-to-treat, all'analisi condotta dopo un follow-up mediano pari a 23.8 mesi nel braccio assegnato a ensartinib e pari a 20.2 mesi nel braccio assegnato a crizotinib, la PFS è risultata significativamente più lunga con ensartinib rispetto al gruppo trattato con crizotinib. Nel dettaglio, la PFS mediana è risultata pari a 25.8 mesi rispetto a 12.7 mesi (hazard ratio 0.51, intervallo di confidenza al 95% 0.35 - 0.72; log-rank p < 0.001).
Nella popolazione dell’analisi “modified intention to treat”, la PFS mediana è risultata non ancora raggiunta nel braccio assegnato a ensartinib, e pari a 12.7 mesi nel braccio assegnato a crizotinib (hazard ratio 0.45; intervallo di confidenza al 95% 0.30 - 0.66; log-rank p < 0.001).
Un numero limitato di pazienti, in entrambi i bracci, aveva lesioni encefaliche target al momento dell’inizio del trattamento. In tali pazienti, l’analisi della risposta intracranica, confermata da una revisione centralizzata indipendente, ha documentato 7 risposte su 11 (pari al 63.6%) con ensartinib a fronte di 4 risposte su 19 (pari al 21.1%) con crizotinib.
La sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti liberi da metastasi encefaliche al basale è risultata non ancora raggiunta con ensartinib, a fronte di 16.6 mesi con crizotinib. La frequenza di progressione encefalica è risultata significativamente più elevata con crizotinib (23.9% a 12 mesi) rispetto a ensartinib (4.2% a 12 mesi), con un hazard ratio di progressione specifica per la sede encefalica pari a 0.32 (intervallo di confidenza al 95% 0.16 - 0.63; p = 0.001).
Gli eventi avversi seri attribuiti al trattamento si sono verificati nel 7.7% dei pazienti con ensartinib rispetto al 6.1% con crizotinib.
Il 23.8% dei pazienti trattati con ensartinib ha ridotto la dose, a fronte del 19.9% con crizotinib.
Il 9.1% dei pazienti trattati con ensartinib ha interrotto il trattamento per eventi avversi, a fronte del 6.8% con crizotinib.
Senza dubbio, il setting dei tumori del polmone ALK+ avanzati è tra quelli che negli ultimi anni ha visto il maggior numero di novità terapeutiche.
Lo studio di fase III pubblicato ora da JAMA Oncology è stato condotto tra il 2016 ed il 2018, e il braccio di controllo, appropriato 5 anni fa, è oggi francamente subottimale, in quanto vari altri farmaci, tra cui l’alectinib e il brigatinib, hanno da tempo dimostrato di essere superiori al crizotinib in termini di durata del controllo di malattia e sopravvivenza libera da progressione.
La domanda è: in questo setting occorrono farmaci “me-too” in prima linea, o occorrono opzioni efficaci da impiegare in sequenza al momento dell’inevitabile progressione di malattia che si accompagna alla comparsa di resistenza?
Probabilmente la risposta più appropriata a questa domanda è la seconda, eppure il setting di prima linea, per numerosità di pazienti e per durata del trattamento, fa inevitabilmente “gola” ai promotori che testino un nuovo ALK inibitore.
L’attività dell’ensartinib è inequivocabilmente migliore del crizotinib, ma tale superiorità è stata già dimostrata dall’alectinib, dal brigatinib, nonché dal lorlatinib. Vale la pena di leggere l’editoriale che accompagna la pubblicazione dello studio, nel quale viene discusso il problema della scelta tra più farmaci, per i quali non esiste un confronto diretto.
Come giustamente discusso nell’editoriale, probabilmente anche la scelta della sequenza più appropriata non può prescindere dalla caratterizzazione molecolare dei singoli casi, non solo al momento della diagnosi ma al momento della progressione di malattia. I meccanismi di resistenza ai diversi ALK inibitori sono soltanto in parte sovrapponibili, e quindi la re-biopsia e le ripetute analisi molecolari stanno diventando parte integrante del trattamento standard di questi pazienti, che per fortuna sono spesso candidati a ricevere molteplici linee di terapia.
