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Lo studio clinico è positivo: l’endpoint scelto è veramente rilevante per i pazienti?

Un bell’articolo di Prasad su BMJ fa riflettere sull’importanza di valutare la reale rilevanza clinica dell’endpoint scelto per valutare il trattamento sperimentale: alcuni endpoint (anche il tempo alla comparsa di metastasi) potrebbero essere clinicamente poco solidi.

Nishikawa Go, Prasad Vinay. Diagnostic expansion in clinical trials: myocardial infarction, stroke, cancer recurrence, and metastases may not be the hard endpoints you thought they were BMJ 2018; 362 :k3783

Molto spesso, negli ultimi anni, gli studi randomizzati condotti in ambito oncologico scelgono endpoint alternativi alla sopravvivenza globale come endpoint primario, ad esempio la sopravvivenza libera da malattia o il tempo alla comparsa di metastasi nei trattamenti in stadio iniziale.

E’ importante, peraltro, essere consapevoli che non necessariamente l’evento oggetto dell’endpoint (ad esempio la comparsa di metastasi) rappresenta un evento clinicamente rilevante al pari dell’eventuale vantaggio in sopravvivenza globale. Specialmente con l’aumento della sensibilità delle tecniche diagnostiche, ad esempio, una metastasi ossea piccola e asintomatica ha un “peso” clinico e ripercussioni sulla qualità di vita assolutamente differenti rispetto a una malattia diffusa e rapidamente sintomatica. L’interpretazione serena di tali studi comporta quindi la discussione globale di tutti gli endpoint, ivi inclusa la qualità di vita del paziente.

Nishikawa e Prasad elencano alcuni esempi di studi randomizzati (3 dei quali in ambito oncologico) la cui interpretazione comporta la discussione della rilevanza degli endpoint.

1) Lo studio ProtecT era uno studio randomizzato di fase III che confrontava sorveglianza attiva, radioterapia e chirurgia nel trattamento di uomini con tumore della prostata diagnosticato in stadio iniziale (Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, et al. ProtecT Study Group. patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med 2016;375:1425-37). Endpoint primario era la sopravvivenza globale, mentre tra gli endpoint secondari c’era la sopravvivenza libera da metastasi.

2) Lo studio S-TRAC valutava l’impiego adiuvante del sunitinib in pazienti sottoposti a nefrectomia per un tumore renale ad alto rischio (Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. S-TRAC Investigators. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016;375:2246-54). Endpoint principale era la sopravvivenza libera da recidiva, mentre la sopravvivenza globale era un endpoint secondario dello studio.

3) Lo studio ADJUVANT era uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per tumore del polmone in stadio II oppure IIIA, caratterizzato dalla presenza di mutazione di EGFR, e confrontava la chemioterapia standard con cisplatino e vinorelbina con il trattamento con gefitinib (ZhongW-Z, Wang Q, MaoW-M, et al. ADJUVANT investigators. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19:139-48). Endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, mentre la sopravvivenza globale era tra gli endpoint secondari dello studio.

1) Nello studio ProtecT non si evidenziava alcuna differenza di sopravvivenza globale tra la sorveglianza attiva, la radioterapia e la chirurgia.

I 2 trattamenti attivi risultavano, come atteso, gravati da una incidenza non trascurabile di effetti collaterali (impotenza e tossicità intestinale per la radioterapia, impotenza e incontinenza per la chirurgia). I pazienti seguiti con la sola sorveglianza attiva presentavano peraltro un rischio più elevato di metastasi ossee.

Prasad e Nishigawa si chiedono: la comparsa di metastasi ossee è sempre e comunque un evento clinicamente rilevante? La rilevenza clinica di questo endpoint è paragonabile alla sopravvivenza globale?

2) Nello studio S-TRAC, il trattamento con sunitinib, gravato da una tossicità non trascurabile, risultava associato a un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza libera da recidiva, ma lo studio non documentava un vantaggio significativo in sopravvivenza globale.

Ritardare la diagnosi di recidiva è comunque un risultato clinicamente rilevante, considerate le ripercussioni anche psicologiche della diagnosi di recidiva, o tale endpoint deve essere giudicato meno “solido” della sopravvivenza globale?

3) Nello studio ADJUVANT, il trattamento con gefitinib, come atteso meglio tollerato rispetto alla chemioterapia con cisplatino e vinorelbina, risultava associato a un prolungamento della sopravvivenza libera da recidiva, associato anche a una dimostrazione di beneficio in qualità di vita.Peraltro, tale effetto risultava abbastanza limitato nel tempo e non si traduceva in alcun beneficio in sopravvivenza globale.

Prasad e Nishigawa si chiedono se un tale risultato sia da considerarsi sufficiente per proporre un cambiamento nel trattamento standard di tali pazienti nel setting adiuvante.

L’articolo pubblicato da Prasad e Nishigawa sulle pagine del BMJ è molto istruttivo. La prima riflessione che viene in mente è che alcuni risultati “positivi” meritano una discussione approfondita prima di poter essere giudicati rilevanti per la pratica clinica.

Qualcuno, a buon diritto, può pensare che la diagnosi di malattia metastatica in un paziente con tumore della prostata, rappresenta un evento clinicamente rilevante in grado di segnare negativamente la qualità di vita del paziente, per i sintomi eventualmente legati alla malattia ossea ma anche per l’impatto negativo del trattamento ormonale che dovrà iniziare.

Peraltro, con l’aumento della sensibilità delle tecniche diagnostiche, Prasad e Nishigawa sottolineano che molti pazienti che ricevono diagnosi di malattia metastatica potrebbero essere prognosticamente e clinicamente molto diversi dai pazienti di qualche lustro fa. Un conto è una metastasi a rischio di frattura, un conto è il solo rialzo del PSA sopra 100 che, nello studio ProtecT, concorreva alla definizione dell’endpoint. Alcune situazioni cliniche “minime” potrebbero in realtà avere un impatto veramente minimo sulla qualità di vita del paziente, e questo impone di non trascurare, nel valutare i risultati complessivi dello studio ProtecT, l’assenza di differenze in sopravvivenza globale tra la sorveglianza e i trattamenti attivi, con le tossicità ad essi collegate.

Può bastare la dimostrazione di prolungamento della sopravvivenza libera da recidiva, in assenza di dimostrazione di beneficio in sopravvivenza globale, a raccomandare un trattamento adiuvante come il sunitinib, non privo di tossicità, con impatto a volte molto negativo sulla qualità di vita del paziente, nei pazienti sottoposti a nefrectomia per un tumore del rene? Probabilmente no, e questo rende discutibile la scelta dell’endpoint primario dello studio S-TRAC. L’endpoint primario rischia di non essere veramente quello rilevante per i pazienti. Eppure, anche in questo caso, qualcuno a buon diritto potrebbe rivendicare la rilevanza clinica dell’evitare la recidiva e la diagnosi di malattia metastatica, con le notevoli implicazioni psicologiche e di qualità di vita che questa può comportare.

Nel caso dello studio ADJUVANT, il confronto è molto diverso: non un trattamento tossico rispetto al placebo, ma un trattamento (gefitinib) meglio tollerato rispetto alla chemioterapia standard. In questo caso, può bastare la dimostrazione di beneficio in sopravvivenza libera da recidiva ad esprimere un giudizio favorevole sul risultato dello studio, pur in assenza di differenze in sopravvivenza globale? O è meglio “giocarsi “la carta del farmaco target al momento della recidiva, quando il suo impiego si accompagnerà probabilmente a un controllo di malattia e a un beneficio in termini di sintomi e di qualità di vita?

A commento degli esempi portati, Prasad e Nishigawa invocano un maggiore impiego della qualità di vita tra gli endpoint dello studio. Gli sperimentatori devono misurare routinariamente, e riportare nelle pubblicazioni, la qualità di vita, che può aiutare a dare il giusto peso specifico di rilevanza clinica (se va nella stessa direzione dell’endpoint di efficacia) oppure al contrario può aiutare a ridimensionare un risultato apparentemente positivo (se la qualità di vita non è migliorata, o addirittura compromessa dalla tossicità del trattamento).

Probabilmente, inoltre, il coinvolgimento dei pazienti nella stesura del protocollo e nell’interpretazione dei risultati potrebbe migliorare molto la scelta degli endpoints e la valutazione del valore del trattamento.

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