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“Medicina di... imprecisione” alla riscossa! (Il sequel)

Mesi fa Oncotwitting commentava lo studio di fase III che documentava l’efficacia di pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia per il NSCLC avanzato non squamoso, senza selezione per PD-L1. In un fiorire di studi simili, è ora pubblicato lo studio analogo nei tumori squamosi.

Luis Paz-Ares, M.D., Alexander Luft, M.D., David Vicente, M.D., Ali Tafreshi, M.D., Mahmut Gümüş, M.D., Julien Mazières, M.D., Ph.D., Barbara Hermes, M.D., Filiz Çay Şenler, M.D., Tibor Csőszi, M.D., Andrea Fülöp, M.D., Jerónimo Rodríguez-Cid, M.D., Jonathan Wilson, M.D., Shunichi Sugawara, M.D., Ph.D., Terufumi Kato, M.D., Ki Hyeong Lee, M.D., Ying Cheng, M.D., Ph.D., Silvia Novello, M.D., Ph.D., Balazs Halmos, M.D., Xiaodong Li, Ph.D., Gregory M. Lubiniecki, M.D., Bilal Piperdi, M.D., and Dariusz M. Kowalski, M.D. for the KEYNOTE-407 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 379:2040-2051. DOI: 10.1056/NEJMoa1810865

Il risultato dello studio KEYNOTE-024, che confrontava il pembrolizumab con la chemioterapia platinum-based nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, selezionati per espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali superiore al 50%, ha modificato lo standard di trattamento di prima linea in questo setting. Attualmente, infatti, la determinazione di PD-L1 rappresenta parte della valutazione diagnostica basale, e i casi wild-type per EGFR, ALK e ROS1 ricevono chemioterapia o pembrolizumab in caso di PD-L1 rispettivamente inferiore o superiore al 50%.

Tale risultato, pur con i noti, grandi limiti predittivi della determinazione di PD-L1, aveva rappresentato il presupposto per basare la scelta della prima linea di trattamento, e in particolare la selezione dei pazienti candidati all’immunoterapia in prima linea, sulla base di un biomarker.
Negli ultimi mesi, sono stati pubblicati (o presentati a congressi internazionali) i risultati di numerosi studi randomizzati che hanno valutato l’efficacia dell’aggiunta di un immune checkpoint inhibitor (l’antiPD-1 pembrolizumab o l’antiPD-L1 atezolizumab) alla chemioterapia platinum-based, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

Il primo di questi studi aveva visto l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea per i pazienti con NSCLC non squamoso. Ora, sulle pagine del New England Journal of Medicine, sono stati pubblicati i risultati dello studio KEYNOTE-407, che ha valutato l’efficacia dell’aggiunta del medesimo farmaco alla chemioterapia di prima linea nei casi con NSCLC squamoso.

Lo studio KEYNOTE-407 era disegnato come studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, con rapporto di randomizzazione 1:1 tra il  braccio sperimentale e il braccio di controllo.

Lo studio prevedeva la randomizzazione di pazienti affetti da NSCLC metastatico, ad istologia squamosa, che non avessero ricevuto alcun precedente trattamento per la malattia metastatica:

  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano pembrolizumab, alla dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane, per un massimo di 35 cicli, in aggiunta alla chemioterapia, che consisteva in 4 cicli di carboplatino + paclitaxel o nab-paclitaxel.
  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano la medesima chemioterapia, con in aggiunta il placebo invece del pembrolizumab.


Endpoint primari della sperimentazione erano:

  • la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS);
  • la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS).

Lo studio ha visto la randomizzazione di 559 pazienti.

Dopo un follow-up mediano di 7.8 mesi, la sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore per i pazienti assegnati al braccio sperimentale (OS mediana pari a 15.9 mesi nel braccio sperimentale e 11.3 mesi nel braccio di controllo, hazard ratio 0.64, intervallo di confidenza al 95% 0.49 - 0.85, p<0.001).

L’analisi di sottogruppo sulla base del livello di espressione di PD-L1 (assente, 1-49%, >=50%) ha documentato un beneficio con l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia, simile in tutte le suddette categorie.

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliore per I pazienti assegnati al braccio sperimentale (PFS mediana pari a 6.4 mesi nel braccio sperimentale e 4.8 mesi nel braccio di controllo, hazard ratio 0.56, intervallo di confidenza al 95% 0.45 - 0.70, p<0.001).

La proporzione di eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 è risultata pari al 69.8% dei pazienti nel braccio sperimentale, rispetto al 68.2% dei pazienti nel braccio di controllo.

Una proporzione maggiore di pazienti nel braccio sperimentale ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi: 13.3% rispetto al 6.4% dei pazienti nel braccio di controllo.

Il risultato dello studio KEYNOTE-407, pubblicato ora sul NEJM ma già noto nei mesi scorsi in seguito alla presentazione a congresso, si aggiunge alla lista (abbastanza nutrita) di studi dal disegno simile, tutti recentemente presentati a congresso o pubblicati in extenso, che hanno valutato l’aggiunta di un immune checkpoint inhibitor alla chemioterapia di prima linea.

Complessivamente, il messaggio di tali studi è che la combinazione di chemioterapia e immunoterapia “premia”, in termini di efficacia, rispetto all’impiego della chemioterapia di prima linea, eventualmente seguita dall’immunoterapia in seconda linea. La strategia “tutto e subito”, insomma, sembra essere vincente, anche se ovviamente a prezzo di un maggior carico di effetti collaterali, oltre che naturalmente di un maggior costo del trattamento.

Analogamente a quanto suggerito dalle analisi di sottogruppo di altri studi simili, sembra che l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia migliori l’outcome indipendentemente dall’espressione di PD-L1, proponendo quindi la combinazione di chemioterapia e immunoterapia come potenziale futuro trattamento standard per tutti i pazienti che non presentino controindicazioni a ricevere una chemioterapia con platino o un farmaco immunoterapico.

Peraltro, nei casi con espressione di PD-L1 superiore al 50%, l’attuale standard è il pembrolizumab da solo. In questo sottogruppo di pazienti, non esiste un confronto testa a testa tra l’immunoterapia da sola e la combinazione di chemioterapia e immunoterapia (entrambe le strategie hanno documentato un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia da sola), lasciando aperto il quesito della miglior scelta.

Le linee guida ESMO, recentemente aggiornate, elencano la combinazione di chemioterapia e immunoterapia tra le possibili scelte standard per il trattamento di prima linea, sia nel caso dei tumori ad istologia non squamosa che nel caso dei tumori ad istologia squamosa.

Va ricordato che in Italia, al momento, la combinazione di chemioterapia ed immunoterapia non è rimborsata. Il trattamento standard di prima linea nei tumori ad istologia squamosa rimane la chemioterapia nei casi con espressione di PD-L1 inferiore al 50% e l’immunoterapia con pembrolizumab nei casi con espresssione di PD-L1 superiore al 50%.

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