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Analisi molecolari sul tumore: quando scarseggia il tessuto, il sangue può essere d’aiuto!

Uno studio spagnolo ribadisce l’opportunità offerta dall’analisi del DNA tumorale circolante nei tumori del polmone in cui il tessuto tumorale sia insufficiente per le analisi molecolari: spesso è possibile identificare alterazioni molecolari e ottimizzare la scelta del trattamento.

J Zugazagoitia, I Ramos, J M Trigo, M Palka, A Gómez-Rueda, E Jantus-Lewintre, C Camps, D Isla, P Iranzo, S Ponce-Aix, R García-Campelo, M Provencio, F Franco, R Bernabé, O Juan-Vidal, E Felip, J de Castro, J M Sanchez-Torres, I Faul, R B Lanman, P Garrido, L Paz-Ares; Clinical utility of plasma-based digital next-generation sequencing in patients with advance-stage lung adenocarcinomas with insufficient tumor samples for tissue genotyping, Annals of Oncology, , mdy512, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy512

E’ ben noto che, in una percentuale non trascurabile di casi, il tessuto tumorale prelevato per la diagnosi di tumore del polmone in stadio avanzato non risulta sufficiente per eseguire le analisi necessarie per la caratterizzazione molecolare del tumore.

Già da qualche tempo, sono state messe a punto tecniche di analisi sulla cosiddetta “biopsia liquida”, vale a dire sul sangue periferico, allo scopo di poter caratterizzare dal punto di vista molecolare anche i casi con scarso tessuto tumorale a disposizione. Secondo il recente documento pubblicato nel luglio 2018 da AIOM – SIAPEC-IAC - SIF – SIBioC “Raccomandazioni per l’esecuzione di test molecolari su biopsia liquida in oncologia”: “Con il termine di biopsia liquida si fa riferimento all’utilizzo di fluidi biologici come surrogato del tessuto neoplastico per ottenere informazioni utili a fini diagnostici, prognostici o per predire la risposta alla terapia con specifici farmaci antitumorali. L’analisi del DNA tumorale circolante (circulating tumor DNA, ctDNA) contenuto nel DNA libero circolante (cell free DNA, cfDNA) che può essere isolato dal sangue periferico, rappresenta ad oggi il principale approccio di biopsia liquida impiegato nella pratica clinica.

L’analisi recentemente pubblicata da Annals of Oncology prende in considerazione l’utilità clinica dell’analisi molecolare, condotta mediante tecnica di next-generation sequencing (NGS) sul DNA libero circolante, in pazienti con tumore del polmone avanzato, che avessero campioni tumorali inadeguati per condurre in maniera ottimale le analisi molecolari sul tessuto richieste per la scelta del miglior trattamento standard nella pratica clinica.

Lo studio è stato condotto su una casistica prospettica di 93 pazienti afferenti a 12 centri spagnoli, tutti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare in stadio avanzato, che avessero tessuto insufficiente per la determinazione di EGFR e/o ALK e/o ROS1.

Le analisi di NGS sul DNA libero circolante sono state realizzate mediante Guardant Health (Guardant360, Redwood City, CA), impiegando un pannello di 73 geni. Le mutazioni identificate sono classificate come “actionable” nel caso in cui risultassero inserite nel database “OncoKB precision oncology”, e classificate in una scala di 4 livelli di “actionability”, sulla base della disponibilità nella pratica clinica di farmaci a bersaglio molecolare (livelli più elevati), nonché sulla base delle evidenze cliniche e precliniche di possibile attività farmacologica, pur in assenza di trattamenti disponibili nella routine clinica (livelli inferiori).

 

Livelli analizzabili di DNA libero circolante sono stati identificati in 83 pazienti, pari all’89% della casistica. In 53 casi, pari al 57% della casistica, sono state identificate alterazioni molecolari potenzialmente “actionable” (considerando tutti i livelli della scala di “actionability”).

Nel dettaglio, alterazioni molecolari di livello 1-2A (vale a dire per le quali esistono farmaci approvati e disponibili nella pratica clinica, sulla base delle linee guida per il trattamento del tumore del polmone) sono state identificate in 13 casi (pari al 14% della casistica).

I risultati sono stati ottenuti in un tempo mediano pari a 13 giorni dall’invio del campione di sangue.

Successivamente al risultato delle analisi molecolari, 12 pazienti (pari al 13%) hanno ricevuto un trattamento a bersaglio molecolare corrispondente all’alterazione molecolare riscontrata nel DNA circolante, con un andamento clinico coerente con l’atteso.

La maggior parte dei pazienti (62%), in particolare la maggior parte di quelli con alterazioni molecolari “actionable” (87%), avevano più di un’alterazione molecolare all’analisi del DNA tumorale circolante. I pazienti con alterazioni molecolari concomitanti (possibile espressione di una maggiore eterogeneità tumorale) hanno avuto una prognosi significativamente peggiore rispetto ai pazienti nei quali non erano state riscontrate alterazioni concomitanti (Hazard Ratio 5.35 all’analisi multivariata, p = 0.01).

Sulla base dei risultati osservati, gli autori concludono che, nei pazienti con tumore del polmone caratterizzato da tessuto tumorale insufficiente per le analisi molecolari, l’analisi mediante Next Generation Sequencing del DNA tumorale circolante consente l’identificazione di alterazioni molecolari target per trattamenti farmacologici.

Nel lavoro, viene enfatizzato il fatto che tale tecnica ha consentito di ottenere l’informazione utile in tempi clinicamente ragionevoli (13 giorni), consentendo a molti pazienti di essere candidati a trattamenti standard nella pratica clinica, ai quali non avrebbero avuto accesso in assenza dell’informazione molecolare.

La maggior quantità di dati disponibili in letteratura, ad oggi, riguarda la possibilità di identificare la mutazione di EGFR sulla biopsia liquida invece che sul tessuto tumorale. Nel dettaglio, nello studio IFUM, lo stato mutazionale di EGFR è stato valutato sia a livello del tessuto tumorale che nei campioni di DNA circolante derivati dal plasma, utilizzando il kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Tale studio aveva documentato una ottima specificità della biopsia liquida (il 99.8% dei tumori negativi per la mutazione lo erano anche all’analisi del DNA circolante), con una discreta sensibilità (il 65.7% dei tumori positivi per la mutazione lo erano anche all’analisi del DNA circolante). Anche in un’analisi esplorativa del sottogruppo giapponese dei pazienti inseriti nello studio IPASS, in cui è stato utilizzato il DNA circolante dal siero, impiegando l’EGFR mutation Test Kit (DxS), la sensibilità è risultata buona ma non buonissima (43%), a fronte di una perfetta specificità (100%).

Come sottolineano le Raccomandazioni per l’esecuzione di test molecolari su biopsia liquida in oncologia (AIOM – SIAPEC-IAC – SIF – SIBioC), gli studi disponibili hanno nel complesso dimostrato una buona specificità del test EGFR su plasma, in genere superiore al 90%. La sensibilità risulta invece essere inferiore, con oscillazioni tra il 50% e l’80% in funzione della tecnologia impiegata. Quindi, recita il suddetto documento, “sulla base di tali evidenze la valutazione dello stato mutazionale del gene EGFR su biopsia liquida è attualmente raccomandata come possibile alternativa all’analisi su tessuto tumorale nei pazienti con nuova diagnosi di NSCLC avanzato in cui la quantità e/o qualità del tessuto disponibile non siano sufficienti per effettuare le analisi molecolari previste.

L’analisi spagnola pubblicata da Annals of Oncology ribadisce la possibilità di ricorrere all’analisi della biopsia liquida quando il tessuto tumorale scarseggi, estendendo anche la sua possibile applicazione non alla sola mutazione di EGFR ma anche ad altre alterazioni molecolari “target”.

In questi casi, pur consapevoli che la sensibilità è limitata, anche “recuperare” una percentuale limitata di casi candidati a un trattamento a bersaglio molecolare rappresenta un passo avanti nell’ottica della personalizzazione del trattamento.

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