Patologia polmonare
Sabato, 03 Dicembre 2016

La chemioterapia suona sempre lo stesso disco… anche se è un disco di platino

A cura di Massimo Di Maio

Per i pazienti con tumore del polmone avanzato candidati a chemioterapia, il platino rimane lo standard di trattamento. Il tentativo di impiegare l’espressione di ERCC1 come fattore predittivo si rivela infruttuoso.

Lee SM, Falzon M, Blackhall F, Spicer J, Nicolson M, Chaudhuri A, Middleton G, Ahmed S, Hicks J, Crosse B, Napier M, Singer JM, Ferry D, Lewanski C, Forster M, Rolls SA, Capitanio A, Rudd R, Iles N, Ngai Y, Gandy M, Lillywhite R, Hackshaw A. Randomized Prospective Biomarker Trial of ERCC1 for Comparing Platinum and Nonplatinum Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: ERCC1 Trial (ET). J Clin Oncol. 2016 Nov 28:JCO2016681841. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27893326.

Qualche anno fa, vari studi randomizzati avevano provato a valutare l’efficacia di schemi di chemioterapia senza platino nei pazienti con NSCLC avanzato, nell’ipotesi di garantire un’efficacia accettabile con minore tossicità. Nel complesso, tali studi erano risultati deludenti, e il platino, in assenza di controindicazioni, è rimasto parte essenziale del trattamento di prima linea in questo setting.

Una possibilità interessante sarebbe quella di scegliere il trattamento con o senza platino sulla base di un biomarker. Negli anni scorsi, l’espressione di ERCC1, proteina coinvolta nella riparazione degli addotti platino-DNA, si era candidata come potenziale fattore predittivo, anche se i dati inizialmente promettenti, ottenuti nello studio IALT di chemioterapia adiuvante, erano stati poi notevolmente ridimensionati da una rivalutazione critica degli importanti limiti della metodica di determinazione immunoistochimica.

Lo studio randomizzato pubblicato sul Journal of Clinical Oncology da Ming Lee e colleghi era disegnato in base all’ipotesi di un’interazione tra il biomarker (ERCC1) e l’efficacia del trattamento di prima linea. La valutazione di ERCC1 (mediante l’anticorpo 8F1) era impiegata per stratificare i pazienti al momento della randomizzazione.

Erano eleggibili pazienti con NSCLC avanzato, in stadio IIIB – IV, candidati al trattamento di prima linea: in particolare, i pazienti con tumore squamoso ricevevano cisplatino-gemcitabina, se assegnati al braccio con platino, e paclitaxel-gemcitabina se assegnati al braccio senza platino. I pazienti con tumore non squamoso, invece, ricevevano cisplatino-pemetrexed, se assegnati al braccio con platino, e pemetrexed-paclitaxel se assegnati al braccio senza platino.

Durante lo studio, sulla base delle evidenze nel frattempo prodotte sui notevoli limiti dell’anticorpo 8F1, è stata anche introdotta anche la valutazione dell’espressione della proteina XPF (a cui si lega ERCC1), mediante l’anticorpo 3F2.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale.

Endpoints secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la risposta obiettiva, gli eventi avversi, l’aderenza alla chemioterapia e la qualità di vita (misurata con i questionari EORTC C30 e LC13).

Lo studio era disegnato ipotizzando, nei pazienti ERCC1-negativi, una sopravvivenza mediana di 9 mesi, e fissando il margine di non inferiorità per il trattamento senza platino a un peggioramento di 1.5 mesi (equivalente a un margine dell’intervallo di confidenza dell’Hazard Ratio non superiore a 1.20). In tali pazienti, erano quindi richieste 669 morti per garantire una potenza dell’80%, con un errore alfa a una coda del 5%.

Nei pazienti ERCC1-positivi, invece, l’ipotesi era che il trattamento senza platino potesse migliorare la sopravvivenza mediana da 9 mesi a 11.5 mesi, avendo quindi fissato in 2 mesi e mezzo la differenza clinicamente rilevante (corrispondente ad un Hazard Ratio 0.78): tale ipotesi richiedeva 511 decessi per garantire una potenza dell’80%, con un errore alfa a 2 code del 5%.

In totale, era prevista la randomizzazione di 1272 pazienti.

Lo studio è stato interrotto prima di raggiungere il numero di pazienti inizialmente previsto per la randomizzazione: nel complesso, sono stati inseriti 648 pazienti (177 con istologia squamosa, 471 con istologia non squamosa).

La percentuale di casi positivi per ERCC1 è risultata pari a 54.5% e a 76.7%, rispettivamente nei pazienti con tumore ad istologia non squamosa e squamosa.

La percentuale di casi positivi per XPF è risultata rispettivamente pari a 70.5% e 68.5%.

Nel 2012, in seguito alla evidenza che, nei pazienti con istologia squamosa, la sopravvivenza globale era inferiore per il gruppo di pazienti trattati senza platino, lo studio ha interrotto precocemente l’accrual per i pazienti con tumore squamoso. Nel dettaglio, la sopravvivenza mediana risultava pari a 7.6 mesi per paclitaxel e gemcitabina, rispetto a 10.7 mesi per cisplatino e gemcitabina, con una differenza mediana di oltre 3 mesi e un Hazard Ratio pari a 1.46, significativamente peggiore.

L’anno dopo, nel 2013, l’accrual è stato interrotto anche per i pazienti ad istologia non squamosa:

  • Nei casi positivi per espressione di ERCC1, nei quali lo studio ipotizzava una  superiorità della combinazione di chemioterapia senza platino, tale superiorità non è stata dimostrata: la sopravvivenza mediana è risultata pari a 8.0 mesi senza platino e a 9.6 mesi con il platino (Hazard Ratio 1.11, intervallo di confidenza al 95% 0.85-1.44);
  • Nei casi negativi per espressione di ERCC1, nei quali lo studio ipotizzava la non inferiorità della combinazione senza platino, tale non inferiorità non è stata dimostrata: la sopravvivenza mediana è risultata pari a 10.3 mesi senza platino e a 11.6 mesi con il platino (Hazard Ratio 0.99; intervallo di confidenza al 95%, 0.73 - 1.33);
  • Il test per l’interazione tra ERCC1 ed efficacia del trattamento è risultato non significativo (p = 0.64).
  • Per quanto riguarda l’analisi del ruolo predittivo dell’espressione di XPF, l’Hazard Ratio di sopravvivenza globale è risultata pari a 1.09 (95% CI, 0.83 - 1.44) nei casi positivi per XPF e 1.39 (95% CI, 0.90 -2.15) nei casi negativi (test per l’interazione non significativo, p = 0.35).

Lo studio, per quanto basato sull’interessante obiettivo di validare prospetticamente un fattore predittivo per l’efficacia della chemioterapia con platino, si è concluso con un risultato negativo. La valutazione immunoistochimica di ERCC1, a dispetto delle promesse iniziali, non dimostra alcuna utilità nel predire l’efficacia della chemioterapia con / senza platino.

Per quanto interrotto con un numero inferiore di pazienti rispetto al previsto, lo studio non ha confermato né la non inferiorità della terapia senza platino nei pazienti ERCC1 negativi, né (soprattutto) la superiorità della terapia senza platino nei pazienti ERCC1 positivi.

Gli autori sottolineano che l’anticorpo impiegato per la determinazione di ERCC1 si è rivelato inadeguato a valutare lo stato funzionale della proteina, e quindi invocano la possibilità di fare ulteriori studi impiegando altri anticorpi per la valutazione.

Per i pazienti con NSCLC avanzato candidati a chemioterapia, il platino rimane parte essenziale del trattamento.