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Patologia polmonare
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La real world evidence che arriva dal Giappone: qual è il miglior trattamento per i pazienti anziani affetti da NSCLC?
Uno studio retrospettivo giapponese descrive gli outcome dei pazienti anziani trattati per NSCLC avanzato: nei casi con espressione di PD-L1 (bassa o elevata), la combinazione di immunoterapia e chemioterapia non dimostra beneficio in efficacia rispetto all’immunoterapia da sola, ma risulta associata a un rischio maggiore di eventi avversi.
Tsukita Y, Tozuka T, Kushiro K, et al. Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. Published online March 07, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6277
Da alcuni anni, l’immunoterapia rappresenta parte essenziale del trattamento standard dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, con l’eccezione dei casi caratterizzati da alterazioni molecolari per i quali sono indicati farmaci a bersaglio molecolare.
Nei casi caratterizzati da espressione elevata di PD-L1 (pari o superiore al 50%) l’immunoterapia da sola (senza chemioterapia) si è dimostrata superiore rispetto alla chemioterapia e quindi è diventata standard (in Italia, sulla base delle restrizioni dei registri AIFA, è l’unica modalità autorizzata di somministrazione dell’immunoterapia).
La combinazione di immunoterapia e chemioterapia si è dimostrato superiore alla chemioterapia indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (in Italia, sulla base delle restrizioni dei registri AIFA, la combinazione di immunoterapia e chemioterapia è l’unica modalità autorizzata di somministrazione dell’immunoterapia nei casi con espressione di PD-L1 assente o inferiore al 50%).
Nei pazienti anziani, mentre la somministrazione dell’immunoterapia da sola non solleva inaccettabili problemi di tossicità legati all’età, sicuramente più problematica rispetto ai pazienti più giovani è la somministrazione della combinazione di chemioterapia (contenente platino) e immunoterapia. Partendo da tale premessa, autori giapponesi hanno raccolto una casistica “real world” di pazienti anziani trattati al di fuori di studi clinici, sulla base delle scelte dei clinici, allo scopo di descrivere l’outcome delle varie scelte terapeutiche, in particolare confrontando il gruppo trattato con immunoterapia dal sola rispetto al gruppo trattato con immunoterapia e chemioterapia.
Lo studio di coorte retrospettivo presentato nel lavoro ha coinvolto 58 centri giapponesi. La popolazione di pazienti eleggibili per lo studio comprendeva pazienti di 75 anni o oltre, con tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), con malattia in stadio avanzato o recidivata dopo un precedente trattamento locale, con l’escusione dei casi con alterazioni molecolari che comportassero una terapia di prima linea con farmaci a bersaglio molecolare. Tutti i pazienti inclusi nell’analisi hanno iniziato la prima linea di terapia sistemica tra dicembre 2018 e marzo 2021.
Gli endpoint presi in considerazione nell’analisi erano la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e la tossicità del trattamento.
Naturalmente, il confronto tra i gruppi di pazienti, non essendo randomizzato, è ovviamente condizionato dal bias di selezione. Allo scopo di ridurre il bias, gli autori hanno condotto una correzione mediante propensity score matching.
Complessivamente sono stati inclusi nell’analisi 1245 pazienti, con un’età mediana pari a 78 anni (range 75-95). Il 78% dei pazienti era di sesso maschile.
L’espressione di PD-L1 era inferiore all’1% in 268 casi (pari al 22%), compresa tra 1% e 49% in 387 casi (pari al 31%) e elevata (50% o superiore) in 410 casi (pari al 33%). Nei rimanenti 180 casi (pari al 14%), l’espressione di PD-L1 non era nota.
La sopravvivenza mediana è risultata pari a:
- 20.0 mesi (intervallo di confidenza al 95% 17.1 – 23.6) per i 354 pazienti trattati con ICI – chemioterapia (pari al 28% della casistica);
- 19.8 mesi (intervallo di confidenza al 95% 16.5 - 23.8) per i 425 pazienti trattati con ICI senza chemioterapia (pari al 34% della casistica);
- 12.8 mesi (intervallo di confidenza al 95% 10.7 - 15.6) per I 311 pazienti trattati con doppietta chemioterapica comprendente platino (pari al 25% della casistica);
- 9.5 mesi (intervallo di confidenza al 95% 7.4 - 13.4) per i 155 pazienti trattati con mono-chemioterapia (pari al 12% della casistica).
Nel confronto tra gruppi aggiustato mediante propensity score matching, non sono state riscontrate differenze significative né in sopravvivenza globale né in sopravvivenza libera da progressione tra i pazienti trattati con ICI + chemioterapia (n=118) e quelli trattati con ICI senza chemioterapia (n=118).
Considerando i casi con espressione di PD-L1 pari o superiore all’1% (qualunque livello di positività), l’hazard ratio della sopravvivenza globale è risultato pari a 0.98 (intervallo di confidenza al 95% 0.67 – 1.42, p=0.90) mentre l’hazard ratio della PFS è risultato pari a 0.92 (intervallo di confidenza al 95% 0.67 - 1.25; p = 0.59).
Anche analizzando separatamente i sottogruppi sulla base dell’espressione del PD-L1 (1-49% oppure pari o superiore al 50%), le differenze tra ICI + chemioterapia e ICI senza chemioterapia sono risultate non significative.
Gli eventi avversi immuno-relati severi (grado 3 o superiore) si sono verificati in 86 pazienti (pari al 24.3%) trattati con ICI in combinazione con la chemioterapia e in 76 pazienti (pari al 17.9%) trattati con ICI da soli (tale differenza è risultata statisticamente significativa, p=0.03).
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che la combinazione di ICI e chemioterapia non ha dimostrato un miglioramento dell’outcome rispetto all’impiego di ICI senza chemioterapia nei pazienti anziani (ultra75enni) affetti da NSCLC avanzato, almeno nei casi caratterizzati da espressione di PD-L1. Invece, la terapia di combinazione risulta associata a un rischio più elevato di eventi avversi. Di conseguenza, gli autori considerano la terapia con ICI da soli una terapia raccomandabile per i pazienti anziani con NSCLC ed espressione di PD-L1.
Che valore ha un’analisi retrospettiva di questo tipo, con ovvie limitazioni legate al bias di selezione delle scelte terapeutiche nella pratica clinica? E’ inevitabile che, a parità di restrizioni regolatorie, un paziente candidato alla terapia di combinazione con la chemioterapia con platino sarà mediamente “meno anziano” e più fit rispetto a un paziente candidato a immunoterapia da sola. Per ridurre tale bias, gli autori hanno eseguito il propensity score matching.
Nei casi in cui non esistono risultati di studi randomizzati sull’argomento, e che comunque uno studio di questo tipo richiederebbe anni per la conduzione e la maturazione del follow-up, un’evidenza di livello inferiore ha comunque una sua rilevanza.
Abbiamo già sottolineato in varie occasioni (https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/chirurgia-o-radioterapia-la-risposta-e-nelle-stelle-o-negli-studi-randomizzati#top_tab_acc3), comunque, che l’impiego di tecniche di correzione (come analisi multivariate e/o applicazione del propensity score matching) non risolve del tutto l’eventuale bias di un confronto non randomizzato.
Nel commentare l’assenza di differenze significative tra immunoterapia da sola e immunoterapia in combinazione con la chemioterapia anche nei sottogruppi di pazienti separati sulla base dell’espressione elevata o bassa di PD-L1, bisogna tener conto anche della numerosità limitata (il confronto complessivo basato sul propensity score matching interessa complessivamente 118 pazienti per gruppo, quindi i sottogruppi sono numericamente ancora più piccoli). Di conseguenza, la potenza dei confronti era limitata e non sufficiente ad escludere potenziali differenze di efficacia tra i gruppi. Tale considerazione, a nostro avviso, è particolarmente importante nel sottogruppo con espressione bassa di PD-L1, dove peraltro oggi in Italia l’immunoterapia da sola non è praticabile sulla base delle limitazioni AIFA.
