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Patologia polmonare
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TRK: bersaglio “vecchio”, approcci nuovi?
Le alterazioni del gene TRK sono note da tempo: nel 1982, l'alterazione veniva descritta in una piccola percentuale di tumori del colon. Recenti studi molecolari hanno documentato tale alterazione in molti tumori, tra cui il tumore del polmone. E la ricaduta terapeutica potrebbe essere vicina...
Vaishnavi, A. T. Le, R. C. Doebele. TRKing Down an Old Oncogene in a New Era of Targeted Therapy. Cancer Discovery, 2014; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0765
La famiglia di geni TRK comprende NTRK1, NTRK2 e NTRK3, geni che si rivelano importanti nel fisiologico sviluppo del sistema nervoso, in quanto le proteine da essi codificate sono dei recettori di membrana ad attività tirosino chinasica, implicati nella crescita e sviluppo dei neuroni.
Oltre che nel tessuto nervoso, i geni TRK sono espressi fisiologicamente anche in altri tessuti ma, come accade per molti geni, dopo lo sviluppo, i geni della famiglia TRK vengono fisiologicamente "silenziati" nei tessuti normali. La fusione con altri geni può però causare un'impropria riattivazione, e rivelarsi quindi associata allo sviluppo e alla progressione di alcune forme di neoplasia.
L'articolo pubblicato recentemente su Cancer Discovery, a firma di Vaishnavi e Doebele, fa il punto sulle attuali conoscenze relative alla frequenza delle alterazioni dei geni TRK nei tumori solidi. In un'interessante revisione dell'evidenza disponibile, gli autori descrivono la frequenza delle suddette alterazioni genetiche in varie neoplasie, e discutono le possibili ripercussioni terapeutiche, in considerazione della disponibilità di farmaci inibitori specifici del prodotto del gene alterato.
Ad oggi, le fusioni di TRK, che portano ad un'anomala attivazione del gene e del suo prodotto proteico, sono state descritte, con frequenza variabile, in 19 tipi di neoplasia.
In particolare, ad esempio, le fusioni di NTRK sono state riscontrate nel 3.3% dei tumori del polmone, nell'1.5% dei tumori del colon, nel 12.3% dei carcinomi della tiroide, in circa il 2% dei glioblastomi e nel 7% circa dei gliomi pediatrici.
Commentando questi numeri, gli autori sottolineano che le fusioni di TRK, in maniera simile a quanto stiamo imparando in questi anni per altre alterazioni molecolari (come il riarrangiamento di ALK, ad esempio), pur non essendo la causa più comune in nessuna neoplasia solida, potrebbero essere responsabili di un sottogruppo, numericamente limitato ma biologicamente ben definito, di casi.
Uno studio di fase I attualmente in corso (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02122913) sta sperimentando un inibitore di TRK, dalla sigla LOXO101, somministrato per via orale. Lo studio prevede una prima parte di dose-escalation condotta in pazienti non selezionati, seguita da una coorte di espansione in pazienti selezionati per la presenza dell'alterazione di NTRK.
Robert Doebele sottolinea che, grazie al progresso degli ultimi anni, l'identificazione dell'alterazione molecolare potrebbe non essere solo utile per la caratterizzazione biologica del tumore, ma anche offrire importanti risvolti terapeutici, in quanto esistono oggi farmaci (in particolare, inibitori di tirosino chinasi) che possono essere sperimentati nei pazienti portatori dell'alterazione.
L'auspicio (al momento solo tale!) è che nei prossimi anni anche questa alterazione molecolare possa aggiungersi alla lista di quelle da ricercare nella pratica clinca, in quanto potenziale bersaglio di farmaci target.
