Patologia polmonare
Sabato, 08 Maggio 2021
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Tumor mutational burden per selezionare i candidati all’immunoterapia: in soffitta o in vetrina?

A cura di Massimo Di Maio

Una metanalisi “rispolvera” il ruolo predittivo del tumor mutational burden per l’efficacia dell’immunoterapia nel tumore del polmone. I risultati sono interessanti e vanno nella direzione coerente con il razionale biologico, ma gli studi sono eterogenei. Abbastanza per non mandare il TMB in soffitta, ma ancora troppo poco per metterlo in vetrina.

Galvano A, Gristina V, Malapelle U, Pisapia P, Pepe F, Barraco N, Castiglia M, Perez A, Rolfo C, Troncone G, Russo A, Bazan V. The prognostic impact of tumor mutational burden (TMB) in the first-line management of advanced non-oncogene addicted non-small-cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. ESMO Open. 2021 Apr 30;6(3):100124. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100124. Epub ahead of print. PMID: 33940346.

Negli ultimi anni, evidenze ottenute in diversi tipi di tumori hanno suggerito un possibile ruolo predittivo del carico mutazionale del tumore (tumor mutational burden, TMB) sull’efficacia dell’immunoterapia. Il razionale è chiaro: più mutazioni comportano più nuovi antigeni, e quindi potenzialmente una maggiore suscettibilità al riconoscimento da parte del sistema immunitario. Come sappiamo, però, ad un buon razionale non sempre è scontato che corrisponda una evidenza clinica.

In particolare, lo studio Checkmate-227 ha messo in dubbio il valore predittivo del TMB sull’efficacia della combinazione di nivolumab e ipilimumab, confrontata con la chemioterapia: l’analisi iniziale di progression-free survival aveva evidenziato un vantaggio a favore della combinazione immunoterapica solo nei casi caratterizzati da elevato carico mutazionale, ma l’analisi finale di sopravvivenza globale non ha confermato quel risultato, documentando un risultato simile sia nei pazienti con TMB elevato che nei pazienti con TMB basso.

Dalle stelle alle stalle? Chiaramente un singolo studio non rappresenta tutta l’evidenza disponibile, e la stessa determinazione è stata eseguita (sebbene con metodiche non sempre identiche) in altri studi.

Obiettivo della revisione sistematica, con metanalisi, recentemente pubblicata da ESMO Open, era quello di confrontare l’efficacia del trattamento immunoterapico rispetto alla chemioterapia a base di platino, come trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, sulla base del tumor mutational burden.

Sono stati considerati eleggibili per l’analisi solo gli studi di confronto tra sola immunoterapia e sola chemioterapia, escludendo gli studi che testavano la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, allo scopo di lavorare con studi più omogenei. Per quanto riguarda la tipologia di trattamento immunoterapico, erano eleggibili per l’analisi sia gli studi che testavano un agente anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) o anti-PDL1 (atezolizumab, durvalumab) da solo ,sia in combinazione con un agente anti-CTL4 (ipilimumab, tremelimumab).

L’analisi è stata condotta considerando i dati del confronto nel sottogruppo di pazienti ad elevato TMB e nel sottogruppo di pazienti a basso TMB.

Endpoint dell’analisi erano:

  • La sopravvivenza libera da progressione (PFS): hazard ratio con intervallo di confidenza al 95%.
  • La sopravvivenza globale (OS): hazard ratio con intervallo di confidenza al 95%
  • La proporzione di risposte obiettive (ORR): risk ratio, con intervallo di confidenza al 95%

La revisione sistematica ha selezionato 8 coorti di pazienti, inclusi in 5 studi randomizzati di fase III, per un totale di 3848 pazienti.

Nel sottogruppo di casi con elevato TMB, l’impiego dei farmaci immunoterapici è risultato associato a un miglioramento della proporzione di risposte obiettive (risk ratio 1.37, intervallo di confidenza al 95%1.13 - 1.66), un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (Hazard Ratio 0.69, intervallo di confidenza 0.61 - 0.79) e un miglioramento della sopravvivenza globale (Hazard Ratio 0.67, intervallo di confidenza al 95% 0.59 - 0.77) rispetto alla chemioterapia.

Al contrario, nel sottogruppo di casi con basso TMB, l’impiego dei farmaci immunoterapici non ha determinato alcun vantaggio significativo né in risposte obiettive, dove anzi si evidenzia un vantaggio significativo a favore del trattamento chemioterapico, Risk Ratio 0.67, intervallo di confidenza al 95% 0.54 – 0.82). Discorso analogo per la sopravvivenza libera da progressione (vantaggio significativo a favore del trattamento chemioterapico, Hazard Ratio 1.36, intervallo di confidenza al 95% 1.19 – 1.56). Nessuna differenza significativa è stata riscontrata, in questo sottogruppo, in sopravvivenza globale tra immunoterapia e chemioterapia (hazard ratio 1.04, intervallo di confidenza 0.90 – 1.19).

Limitando l’analisi ai soli agenti singoli (quindi ad esempio non includendo la combinazione di nivolumab e ipilimumab), nel sottogruppo con elevato TMB l’immunoterapia conferma un vantaggio significativo rispetto alla chemioterapia sia in PFS che in OS. In direzione opposta i risultati nel sottogruppo con basso TMB.

Risultati nella stessa direzione sono stati osservati nel sottogruppo degli studi di confronto tra immunoterapia di combinazione e chemioterapia, sebbene tali analisi di sottogruppo siano limitate nel numero degli studi presi in considerazione.

Negli ultimi anni si è molto parlato del possibile impiego del tumor mutation burden come fattore predittivo per l’efficacia dell’immunoterapia. La comunità scientifica è consapevole del fatto che la determinazione del PDL1, attualmente l’unica ad avere un ruolo formale nella decisione terapeutica, non ha un valore predittivo ottimale né positivo né negativo. Alcuni pazienti candidati a ricevere immunoterapia come agente singolo sulla base di un PDL1 elevato non otterranno una risposta ottimale, e soprattutto alcuni pazienti con PDL1 meno elevato, oggi candidati a ricevere la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, potrebbero potenzialmente giovarsi del trattamento immunoterapico senza chemioterapia. Il TMB può aiutare a migliorare questa selezione?

La storia del ruolo predittivo del TMB nello studio Checkmate -227, che aveva “formalmente” puntato su tale biomarker nel disegno dello studio, è nota a tutti. L’analisi dell’interazione tra efficacia dei trattamenti testati e TMB era inizialmente positiva, in termini di sopravvivenza libera da progressione, ma successivamente negativa: i risultati osservati in sopravvivenza globale nei casi con TMB elevato e con TMB basso erano praticamente sovrapponibili.

Le metanalisi sono uno strumento utile quando esista più di uno studio che consente di rispondere al medesimo quesito. Va sottolineato però, quando si conduce, si interpreta e si legge una metanalisi, che l’eterogeneità che caratterizza gli studi non può essere trascurata. Alcuni dei risultati della metanalisi (ad esempio le stime di PFS e OS nel sottogruppo caratterizzato da basso TMB) presentano un’eterogeneità statistica significativa, e questo limita l’interpretazione del risultato, o almeno impone cautela nella sua lettura complessiva. Soprattutto, gli studi erano diversi tra loro non solo per il tipo di trattamenti considerati, ma anche per la determinazione del TMB, eseguita con tecniche diverse, cutoff diversi, in qualche caso sul tessuto e in qualche caso sul sangue (gli autori hanno “incluso” nel calcolo metanalitico sia le determinazioni su tessuto che su sangue, anche dei medesimi studi).

Gli autori suggeriscono che il TMB possa essere utile, in aggiunta alla determinazione del PDL1, per la selezione del miglior trattamento nei pazienti candidati a prima linea per un tumore del polmone avanzato, in assenza di mutazioni.

Rimane da capire se e quali implicazioni concrete abbia questo risultato, dal momento che il TMB non è attualmente impiegato nella pratica clinica. Probabilmente, alcuni pazienti attualmente candidati a trattamento con la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, in quanto hanno un tumore caratterizzato da bassa espressione di PDL1, potrebbero beneficiarsi, se hanno un TMB elevato, della mono-immunoterapia senza chemioterapia, ma questa è solo una deduzione indiretta.

La metanalisi non comprendeva i confronti tra le combinazioni di chemio-immunoterapia e la chemioterapia, e rimane il problema dell’assenza di confronti diretti tra chemio-immunoterapia e immunoterapia da sola (già ampiamente discusso nel caso dei tumori con elevato PDL1), anche nei tumori con elevato TMB.

Gli autori sottolineano, tra gli ulteriori limiti della metanalisi, l’assenza della disponibilità dei dati di PDL1 nei vari sottogruppi di TMB, il che lascia aperto il quesito dell’integrazione ottimale dei 2 biomarker.

Infine, ricordano il tema non trascurabile del costo del test, che andrebbe quindi adottato solo a seguito di una chiara dimostrazione di valore aggiunto nella ottimizzazione della scelta del trattamento.