Patologia polmonare
Sabato, 30 Maggio 2020

Tumori del polmone, nuovi target e nuovi farmaci: “Vision” of the future?

A cura di Massimo Di Maio

Lavori in corso: qualche settimana dopo l’approvazione di capmatinib da parte di FDA, anche tepotinib dimostra attività nello studio Vision di fase 2 nei tumori del polmone con mutazione di MET.

Paul K. Paik, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Remi Veillon, M.D., Hiroshi Sakai, M.D., Alexis B. Cortot, M.D., Ph.D., Marina C. Garassino, M.D., Julien Mazieres, M.D., Ph.D., Santiago Viteri, M.D., Helene Senellart, M.D., Jan Van Meerbeeck, M.D., Ph.D., Jo Raskin, M.D., Niels Reinmuth, M.D., Ph.D., Pierfranco Conte, M.D., Dariusz Kowalski, M.D., Ph.D., Byoung Chul Cho, M.D., Ph.D., Jyoti D. Patel, M.D., Leora Horn, M.D., Frank Griesinger, M.D., Ph.D., Ji-Youn Han, M.D., Ph.D., Young-Chul Kim, M.D., Ph.D., Gee-Chen Chang, M.D., Ph.D., Chen-Liang Tsai, M.D., James C.-H. Yang, M.D., Ph.D., Yuh-Min Chen, M.D., Ph.D., Egbert F. Smit, M.D., Ph.D., Anthonie J. van der Wekken, M.D., Ph.D., Terufumi Kato, M.D., Dilafruz Juraeva, Ph.D., Christopher Stroh, Ph.D., Rolf Bruns, M.Sc., Josef Straub, Ph.D., Andreas Johne, M.D., Jürgen Scheele, M.D., Ph.D., John V. Heymach, M.D., Ph.D., and Xiuning Le, M.D., Ph.D.
Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med May 29, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

La mutazione nel sito di splicing, che risulta nella perdita della trascrizione dell’esone 14 del gene MET, si riscontra in circa il 3-4% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (non–small-cell lung cancer, NSCLC).

Lo studio VISION, presentato all’ASCO 2020 e pubblicato sulle pagine del NEJM, ha descritto l’attività e la sicurezza di tepotinib, un inibitore selettivo di MET, in pazienti con NSCLC avanzato selezionati per la presenza della mutazione dell’esone 14 di MET, in assenza di mutazioni di EGFR e alterazioni di ALK.

VISION era disegnato come uno studio di fase II, in aperto. I pazienti ricevevano tepotinib (farmaco orale) alla dose di 500 mg al giorno, una volta al giorno. I pazienti potevano aver ricevuto fino a 2 linee di precedenti trattamenti sistemici.

Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive sulla base di una revisione indipendente, nei pazienti che avessero ricevuto almeno 9 mesi di follow-up. Lo studio era stato dimensionato ipotizzando una proporzione di risposte obiettive pari al 40-50%, con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza superiore al 20%.

Dal momento che la diagnosi di positività della mutazione era consentita sia sulla biopsia liquida sia sul tessuto tumorale, lo studio prevedeva analisi di sottogruppo per la valutazione dell’attività del farmaco nei sottogruppi di pazienti in base al tipo di diagnosi effettuata. Non era necessario che la presenza della mutazione venisse confermata sia sul tessuto che sul sangue.

Complessivamente, lo studio ha visto lo screening molecolare di 6708 pazienti, che aveva portato all’identificazione di 169 soggetti con mutazione exon-skipping dell’esone 14 di MET. Di tali 169 soggetti, 152 sono stati effettivamente trattati con tepotinib, e 99 di essi avevano ricevuto almeno 9 mesi di follow-up. Nel dettaglio, 66 pazienti su 99 avevano ottenuto diagnosi di positività di MET sulla biopsia liquida, 60 pazienti su 99 avevano ottenuto diagnosi di positività di MET sul tessuto tumorale, e 27 avevano risultati positivi sia sulla biopsia liquida che sul tessuto tumorale.

L’età mediana dei pazienti era pari a 74 anni e il 46% dei pazienti presentava una storia di fumo. Oltre metà dei pazienti (56 su 99) avevano ricevuto precedenti trattamenti sistemici (dei quali 26 avevano ricevuto una linea di trattamento immunoterapico).

L’analisi di efficacia presentata nella pubblicazione è basata su un follow-up mediano pari a 17.4 mesi.

In base alla revisione indipendente, nella popolazione di pazienti in cui la diagnosi di positività di MET era stata ottenuta mediante biopsia liquida e/o sul tessuto tumorale, la proporzione di pazienti con risposta obiettiva è risultata pari al 46% (intervallo di confidenza al 95% , 36% - 57%). 

Nel dettaglio, la proporzione di risposte obiettive è risultata pari al 48% (intervallo di confidenza al 95%, 36-61%) nel gruppo di 66 pazienti con diagnosi di positività di MET ottenuta sulla biopsia liquida, e pari al 50% (intervallo di confidenza al 95%, 37-63%), nel gruppo di 60 pazienti con diagnosi di positività di MET ottenuta sul tessuto tumorale.

La durata mediana della risposta è risultata pari a 11,1 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 7.2 mesi – non stimabile) nella casistica complessiva; 9.9 mesi nel gruppo di pazienti con alterazione di MET diagnosticata su biopsia liquida e 15.7 mesi nel gruppo di pazienti con positività di MET diagnosticata su tessuto. 

La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 8.5 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 6.7 - 11.0) nella casistica complessiva, 8.5 mesi nel gruppo di pazienti con alterazione di MET diagnosticata su biopsia liquida e 11.0 mesi nel gruppo di pazienti con positività di MET diagnosticata su tessuto. 

La proporzione di risposte obiettive basata sulla valutazione degli sperimentatori è risultata pari al 56% (intervallo di confidenza al 95%, 45-66%), risultando simile sia nei pazienti non precedentemente trattati con terapie sistemiche sia nei pazienti già sottoposti a precedenti linee di terapia.

Risultati simili sono stati ottenuti nella popolazione complessiva dello studio (vale a dire non limitando l’analisi ai pazienti che avessero 9 mesi di follow-up).

Nel 28% dei pazienti sono stati riportati eventi avversi severi (grado 3 o peggiore) giudicati correlati al trattamento: in particolare, edemi periferici severi sono stati riportati nel 7% dei pazienti. Nell’11% dei pazienti trattati, gli eventi avversi hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Le conclusioni degli autori sono positive, enfatizzando la risposta obiettiva ottenuta in metà dei pazienti trattati con tepotinib. Con i limiti di uno studio a singolo braccio, i risultati presentati all’ASCO 2020 e pubblicati sulle pagine del New England Journal of Medicine documentano una buona attività del farmaco sperimentale, in una popolazione di pazienti che aveva già ricevuto precedenti trattamenti sistemici.

Crizotinib, disponibile da anni per il trattamento del NSCLC avanzato ALK+, inibisce in maniera non selettiva anche MET. Qualche tempo fa, lo studio italiano METROS aveva documentato il 27% di risposte obiettive in una coorte di casi selezionati per la presenza di amplificazione o di mutazione di MET (senza rilevanti differenze in attività tra i 2 tipi al alterazione), ma con outcome deludente in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale. 

In seguito all’approvazione ottenuta in Giappone, tepotinib è stato il primo farmaco inibitore di MET ad essere approvato da un’autorità regolatoria per il trattamento dei pazienti con tumore del polmone avanzato caratterizzato dalla presenza di mutazione di MET. Qualche settimana fa, ad inizio maggio 2020, capmatinib è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (che nel settembre 2019 aveva garantito a tepotinib lo stato di "breakthrough therapy") per il medesimo setting di pazienti. Capmatinib è stato approvato sulla base di dati di attività, con oltre il 60% di risposte obiettive nel sottogruppo di pazienti non pretrattati e circa il 40% di risposte obiettive nel sottogruppo di pazienti pretrattati.

Studio dopo studio, si tratta di dati che consegnano MET alla lista delle alterazioni molecolari per le quali disporremo di farmaci attivi, pur non avendo ancora a disposizione evidenze solide sulla miglior sequenza di trattamento rispetto alle opzioni terapeutiche “non target” già disponibili, come la chemioterapia e l’immunoterapia.

I dati di qualità di vita sarebbero meglio interpretabili nell’ambito di un confronto randomizzato, ma la descrizione dei punteggi nel tempo documenta un miglioramento nella tosse, uno dei sintomi più comunemente associati al tumore del polmone, con un andamento dei punteggi globali complessivamente stabile nel tempo.

A distanza di 20 anni dalla letteratura che aveva suggerito una sostanziale modifica del disegno degli studi di fase 2 per i farmaci a bersaglio molecolare in oncologia, ipotizzando il passaggio dalle risposte obiettive ad altri endpoint primari, e la necessità di adozione di un disegno randomizzato per quantificare meglio il beneficio, studi come VISION sembrano sconfessare il cambio di paradigma: endpoint primario le risposte obiettive, studio a singolo braccio.

I dibattiti su quanto studi di questo tipo siano sufficienti per ottenere l’autorizzazione da parte delle autorità regolatorie sono anch’essi ormai datati, ma si rinnovano ad ogni presentazione di questo tipo. La pubblicazione di uno studio sul New England Journal of Medicine è stata a lungo sinonimo di risultati sicuramente “practice changing”: oggi, pubblicazioni di questo tipo servono sicuramente a dare grande visibilità a nuove strategie terapeutiche, ma lasciano sicuramente molti quesiti aperti sul reale valore del trattamento sperimentale e sulla sua collocazione nell’algoritmo terapeutico.